Rescuvolin^® 300 mg Loesung

Rescuvolin^® 500 mg Loesung

Rescuvolin^® 900 mg Loesung

Wirkstoff: Calciumfolinat

Stoff- oder Indikationsgruppe: Antidota

Bestandteile: 1 Durchstechflasche mit 40 (60; 100; 180) ml Lösung enthält 216,0 (324,0; 540,0; 972,0) mg Calciumfolinat entsprechend 200 (300; 500; 900) mg Folinsäure; Natriumchlorid, Natriumcitrat, Natriumhydroxid, wasserfreie Citronensäure, Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungsgebiete: Prävention von Intoxikationserscheinungen bei (mittel-) hochdosierter Methotrexattherapie oder bei anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln (auch bei niedrig dosierten Methotrexattherapien).

Hinweis: Mit anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln ist insbesondere bei Pleuraergüssen, Aszites, Niereninsuffizienz sowie bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr während einer Methotrexattherapie zu rechnen.

Gegenanzeigen: Calciumfolinat ist zur Behandlung perniziöser Anämien und anderer durch Vitamin B 12 -Mangel bedingter Anämien nicht geeignet; hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Eine Methotrexattherapie ist während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angezeigt. Daher entfällt auch die Prävention der Folgen einer Methotrexat-Therapie.

Nebenwirkungen: Im Einzelfall können allergische Reaktionen auftreten. Bei hohen Dosen können gelegentlich gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregungszustände und Depressionen auftreten. In seltenen Fällen wurde über eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern berichtet. Bei hohen Dosen von Calciumfolinat wurde über Krampfanfälle auch bei Nicht-Epileptikern berichtet.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die gleichzeitige Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten und Calciumfolinat ist nicht zu empfehlen, da die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann. Nach Anwendung von Methotrexat kann eine Überdosierung von Calciumfolinat zu Wirksamkeitsverlusten der Methotrexattherapie führen (,,Over Rescue‘‘). Mittels einer Verstärkung der Hemmung der Thymidilatsynthetase kann die gleichzeitige Gabe von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil zu einer Wirkungsverstärkung von 5-Fluorouracil führen. Die Wirkung von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital kann bei epileptischen Anfällen vermindert sein.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Wegen chemischer Inkompatibilitäten sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionen gemischt werden.

Dosierung: Die prophylaktische Anwendung bei nachfolgender Methotrexatapplikation in der Onkologie ist Ärzten vorbehalten, die über ausreichend Erfahrungen in der hochdosierten Methotrexattherapie verfügen.

Prävention von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexattherapie (Calciumfolinat-Rescue):

Ab einer Methotrexatdosierung von etwa 100 mg/m² Körperoberfläche (KO) muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot in der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass folgende Dosierungsempfehlungen exemplarisch gegeben werden:

Die Applikation von Calciumfolinat kann p.o., i.m. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. bei Erbrechen) müssen jedoch von einem oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden. Die Absorption von oral appliziertem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungsmechanismus. Bei oraler Applikation von Calciumfolinatdosen über 40 mg ist die Bioverfügbarkeit vermindert.

Beginn des Rescue: Spätestens 18 – 30 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion.

Ende des Rescue: Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion. Bei Beendigung des Rescues sollte der Methotrexatserumspiegel unter 10^-7 mol/l, besser unter 10^-8 mol/l liegen.

Ein ,,Over-Rescue‘‘ kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen, bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

Art und Dauer der Anwendung: Zur i.v. Anwendung kann die Calciumfolinat-Lösung z. B. mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt werden. Bei i.v. Anwendung sollte wegen des Calciumgehaltes eine Infusionsgeschwindigkeit von 160 mg/min nicht überschritten werden.

Zu beachten: Die prophylaktische Gabe von Calciumfolinat in der Methotrexattherapie setzt die Möglichkeit einer Bestimmung des Methotrexatserumspiegels voraus.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Bei Überdosierung sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

Pharmakodynamik: Folinsäure ist das Formylderivat bzw. die aktive Form der Folsäure. Sie ist an unterschiedlichen metabolischen Prozessen beteiligt, zu denen die Purin-Synthese, die Pyrimidin-Nucleotidsynthese und der Aminosäure-Stoffwechsel gehören.

Pharmakokinetik:

Absorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit einer intravenösen Applikation vergleichbar. Es werden jedoch niedrigere Serumspitzenspiegel (t_max ) erzielt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der Muttersubstanz (D/L-Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden bei i.v. Applikation nach 10 min erreicht.

Metabolismus

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird in der Leber rasch zu 5-Methyltetrahydrofolsäure (Folsäure) metabolisiert. Diese Umwandlung ist vermutlich nicht an die Anwesenheit der Dihydrofolatreduktase gebunden und erfolgt nach oraler Applikation rascher und vollständiger als nach parenteraler.

Exkretion

Die inaktive isomere Form D-5-Formyltetrahydrofolsäure wird nahezu vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird z. T. unverändert über die Nieren ausgeschieden, wird jedoch überwiegend zu Folsäure metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertzeit beträgt für die aktive L-Form 32 – 35 Minuten, für die inaktive D-Form 352 – 485 Minuten (terminale Halbwertzeit der Muttersubstanz ca. 2 Stunden).

Toxikologie:

Akute Toxizität

Die LD₅₀ beträgt:

a) orale Gabe: Maus (CF 1 ): mehr als 7000 mg/kg Körpergewicht (KG), Ratte (COBS-CD): mehr als 8000 mg/kg (KG)

b) i.v. Gabe: Maus (Swiss-Webster): 731,7 mg/kg (KG)

c) i.p. Gabe: Maus (CF 1 ): 1036 mg/kg (KG), Ratte (COBS-CD): 1063 mg/kg (KG)

Dauer der Haltbarkeit: Rescuvolin^® 200 (300, 500) mg Lösung: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 36 Monate. Rescuvolin^® 900 mg Lösung: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 24 Monate. Nach Anbruch Rest verwerfen. Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Vor Licht schützen. Nicht über 8 °C lagern.

Darreichungsformen:

Rescuvolin^® 200 mg Lösung: OP mit 1 Durchstechflasche N 1, OP mit 5 Durchstechflaschen N 1, OP mit 10 Durchstechflaschen KP

Rescuvolin^® 300 mg Lösung: OP mit 1 Durchstechflasche N 1, OP mit 5 Durchstechflaschen N 1, OP mit 10 Durchstechflaschen KP

Rescuvolin^® 500 mg Lösung: OP mit 1 Durchstechflasche N 1, OP mit 5 Durchstechflaschen N 1, OP mit 10 Durchstechflaschen KP