Leucovorin^® 15 mg Tabletten

Leucovorin^® 30 mg Trockensubstanz

Leucovorin^® 3 mg Lösung

Leucovorin^® 10 mg/ml

Leucovorin^® 30

Leucovorin^® 50

Leucovorin^® 100

Leucovorin^® 200

Leucovorin^® 300

Wirkstoff: Calciumfolinat

Stoff- oder Indikationsgruppe: Antidota

Bestandteile:

Anwendungsgebiete:

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen (mittel-) hochdosierter Methotrexattherapie oder bei anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln (auch bei niedrig dosierten Methotrexattherapien).

   Hinweis: Mit anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln ist insbesondere bei Pleuraergüssen, Aszites, Niereninsuffizienz sowie bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr während einer Methotrexattherapie zu rechnen.

2. Behandlung von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexattherapie, die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können. Leucovorin 10 mg/ml Injektionslösung; Leucovorin 15, Tabletten; Leucovorin 30 mg Trockensubstanz und Leucovorin 3 mg Lösung zusätzlich:
3. Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise:

1. Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B 12 -Mangel differentialdiagnostisch ausgeschlossen werden.
2. Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von Folsäure ausreichend.

Gegenanzeigen: Calciumfolinat ist zur Behandlung perniziöser Anämien und anderer durch Vitamin-B 12 -Mangel bedingter Anämien nicht geeignet; hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Es besteht keine Einschränkung zur Anwendung bei Schwangeren oder Stillenden für die unter ,,Anwendungsgebiete‘‘ aufgeführten Folsäuremangelzustände oder Intoxikationserscheinungen. Da eine Methotrexattherapie während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angezeigt ist, entfällt die Prävention derer Folgen.

Nebenwirkungen: Im Einzelfall können allergische Reaktionen auftreten. Bei hohen Dosen können gelegentlich gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregungszustände und Depressionen auftreten. In seltenen Fällen wurde über eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern berichtet. Bei hohen Dosen von Calciumfolinattherapien wurde über Krampfanfälle auch bei Nicht-Epileptikern berichtet.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die gleichzeitige Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten und Calciumfolinat ist nicht zu empfehlen, da die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann. Nach Anwendung von Methotrexat kann eine Überdosierung von Calciumfolinat zu Wirksamkeitsverlusten der Methotrexattherapie führen (,,Over Rescue‘‘). Mittels einer Verstärkung der Hemmung der Thymidilatsynthetase kann die gleichzeitige Gabe von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil zu einer Wirkungsverstärkung von 5-Fluorouracil führen. Die Wirkung von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital kann bei epileptischen Anfällen vermindert sein.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Wegen chemischer Inkompatibilitäten sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit hydrogencarbonat-haltigen Infusionen gemischt werden. Die Leucovorin Injektionslösung sollte nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Infusion gemischt werden.

Dosierung: Die prophylaktische Anwendung bei nachfolgender Methotrexatapplikation in der Onkologie ist Ärzten vorbehalten, die über ausreichende Erfahrungen in der hochdosierten Methotrexattherapie verfügen.

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexattherapie (Calciumfolinat-Rescue):

   Ab einer Methotrexatdosierung von etwa 100 mg/m² Körperoberfläche (KO) muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot in der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass folgende Dosierungsempfehlungen exemplarisch gegeben werden:

   Calciumfolinat-Rescue nach Methotrexat (MTX) Therapie:
   MTX-Serumspiegel 24 – 30 Std.	Calciumfolinatdosis	Dauer
   <1,5·10–6 mol/l –1·10–8 mol/l	10 – 15 mg/m² KO alle 6 Std.	48 Std.
   1,5·10–6 mol/l – 5·10–6 mol/l	30 mg/m² KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel <5·10–8 mol/l
   > 5·10–6 mol/l	60 – 100 mg/m² KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel < 5·10–8 mol/l

   Die Applikation von Calciumfolinat kann i.m., p.o. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. bei Erbrechen) müssen jedoch von einem oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden. Die Absorption von oral appliziertem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungsmechanismus. Bei oraler Applikation von Calciumfolinatdosen über 40 mg ist die Bioverfügbarkeit vermindert.

   Beginn des Rescue: Spätestens 18 – 30 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion.

   Ende des Rescue: Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion. Bei Beendigung des Rescues sollte der Methotrexatserumspiegel unter 10^–7 mol/l, besser unter 10^–8 mol/l liegen.

   Ein ,,Over-Rescue‘‘ kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen, bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

2. Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexattherapie (Einzeldosis < 100 mg/m² KO), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können.

   Sofort eine 6 – 12 mg Folinsäure entsprechende Menge Calciumfolinat i.v. oder i.m. geben. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3- bis 6stündigen Abständen applizieren. Zum intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter mittelhoch- oder hochdosierter Methotrexattherapie wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

   Hinweis: Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination verursacht sein (z. B. [akute] Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse/Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden.

3. Behandlung von Folsäuremangelzuständen: 5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

Art der Anwendung: Bei i.v. Anwendung sollte wegen des Calciumgehaltes eine Infusionsgeschwindigkeit von 160 mg/min nicht überschritten werden.

Zu beachten: Die prophylaktische Gabe von Calciumfolinat in der Methotrexattherapie setzt die Möglichkeit einer Bestimmung des Methotrexatserumspiegels voraus.

Notfallmaßnahmen: Bei Überdosierungen sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

Pharmakologische Eigenschaften: Folinsäure ist das Formylderivat bzw. die aktive Form der Folsäure und liegt als Basement vor. Sie ist an unterschiedlichen metabolischen Prozessen beteiligt, zu denen die Purin-Synthese, die Pyrimidin-Nucleotidsynthese und der Aminosäure-Stoffwechsel gehören.

Toxikologische Eigenschaften:

Akute Toxizität:

Die LD₅₀ beträgt:

a) orale Gabe: Maus (CF 1 ): mehr als 7000 mg/kg Körpergewicht, Ratte (COBS-CD): mehr als 8000 mg/kg Körpergewicht

b) i.v. Gabe: Maus (Swiss-Webster): 731,7 mg/kg Körpergewicht

c) i.p. Gabe: Maus (CF 1 ): 1036 mg/kg Körpergewicht, Ratte (COBS-CD): 1063 mg/kg Körpergewicht

Pharmakokinetik:

Absorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit einer intravenösen Applikation vergleichbar. Es werden jedoch niedrigere Serumspitzenspiegel (t_max) erzielt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der Muttersubstanz (D/L-Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden bei i.v. Applikation nach 10 min erreicht.

Metabolismus

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird in der Leber rasch zu 5-Methyltetrahydrofolsäure metabolisiert. Diese Umwandlung ist vermutlich nicht an die Anwesenheit der Dihydrofolatreduktase gebunden und erfolgt nach oraler Applikation rascher und vollständiger als nach parenteraler.

Exkretion

Die inaktive isomere Form D-5-Formyltetrahydrofolsäure wird nahezu vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird z. T. unverändert über die Nieren ausgeschieden, wird jedoch überwiegend zu Folsäure metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für die aktive L-Form 32 – 35 Minuten, für die inaktive D-Form 352 – 485 Minuten (terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz ca. 2 Stunden).

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis für

• Tabletten: 4 Jahre
• Trockensubstanz: 4 Jahre
• Injektionslösung 3 mg: 4 Jahre
• Injektionslösungen 10 mg/ml; 30, 50, 100, 200, 300, 500 und 1000 mg (3 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml und 100 ml à 10 mg/ml): 2 Jahre

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Tabletten und Trockensubstanz: keine. Injektionslösungen: Vor Licht schützen. Nicht über +8 °C lagern. Nach Anbruch Rest verwerfen.

Darreichungsformen:

Leucovorin 15 mg Tabletten: Packung mit 10 Tabletten N 1, Packung mit 30 Tabletten N 2, Packung mit 5 g 10 Tabletten, Packung mit 10 g 10 Tabletten, Packung mit 100 g 10 Tabletten

Leucovorin 30 mg Trockensubstanz: 1 Injektionsflasche N 1, 5 Injektionsflaschen N 1, 10 Injektionsflaschen N 2

Leucovorin 3 mg Lösung: 10 Ampullen mit je 1 ml Injektionslösung N 2

Leucovorin 10 mg/ml: 1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung N 1, 5 Ampullen mit je 1 ml Injektionslösung N 1, 10 Ampullen mit je 1 ml Injektionslösung N 2, 1 Injektionsflasche mit 50 ml Injektionslösung (entsprechend 500 mg Folinsäure) N 1, 5 Injektionsflaschen mit je 50 ml Injektionslösung (entsprechend 500 mg Folinsäure) N 1, 1 Injektionsflasche mit 100 ml Injektionslösung (entsprechend 1000 mg Folinsäure) N 1, 5 Injektionsflaschen mit je 100 ml Injektionslösung (entsprechend 1000 mg Folinsäure) N 1

Leucovorin 30: 1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung N 1, 5 Ampullen mit je 3 ml Injektionslösung N 1, 10 Ampullen mit je 3 ml Injektionslösung N 2

Leucovorin 50: 1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung N 1, 5 Ampullen mit je 5 ml Injektionslösung N 1

Leucovorin 100: 1 Injektionsflasche mit 10 ml Injektionslösung N 1, 5 Injektionsflaschen mit je 10 ml Injektionslösung N 1

Leucovorin 200: 1 Injektionsflasche mit 20 ml Injektionslösung N 1, 5 Injektionsflaschen mit je 20 ml Injektionslösung N 1

Leucovorin 300: 1 Injektionsflasche mit 30 ml Injektionslösung N 1, 5 Injektionsflaschen mit je 30 ml Injektionslösung N 1