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Paracefan
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Paracefan® i.v. 0,15 mg

Paracefan® i.v. 0,75 mg

Wirkstoff: Clonidinhydrochlorid

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkung in der angegebenen Indikation in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Daher hat der pharmazeutische Unternehmer dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte für diese Arzneimittel bei entsprechender Anwendung einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

Stoff- oder Indikationsgruppe: Zentrales a-Sympathomimetikum

Bestandteil:

Paracefan i.v. 0,15 mg: 1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 0,15 mg Clonidinhydrochlorid, entsprechend 0,13 mg Clonidin; Natriumchlorid, Salzsäure zur pH-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke.

Paracefan i.v. 0,75 mg: 1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält 0,75 mg Clonidinhydrochlorid, entsprechend 0,65 mg Clonidin; Natriumchlorid, Salzsäure zur pH-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungsgebiete: In der Intensivmedizin zur Behandlung der Symptome sympathoadrenerger Hyperaktivität (Tremor, Tachykardie, Hypertonie, Schwitzen, Unruhe, Tachypnoe) im Rahmen des akuten Alkoholentzugssyndroms.

Hinweis: Eine Therapie mit Paracefan i.v. darf nur unter kontinuierlicher EKG-Monitorüberwachung und regelmäßiger sorgfältiger Überwachung der gastrointestinalen Motilität durchgeführt werden.

Gegenanzeigen: Paracefan i.v. darf nicht angewendet werden bei:

  • bekannter Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff Clonidin oder einen der sonstigen Bestandteile

  • bestimmten Erregungsbildungs- und Erregungsleitungsstörungen des Herzens, z. B. Sinusknotensyndrom oder AV-Block II. und III. Grades

  • einer Herzfrequenz unter 50 Schlägen pro Minute (Bradykardie)

  • endogenen Depressionen

  • einer ausgeprägten Hypotonie; eine hypovolämiebedingte Hypotonie ist vor Therapiebeginn auszugleichen

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

  • koronarer Herzkrankheit, insbesondere bei frischem Herzinfarkt, bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV)

  • fortgeschrittener arterieller Verschlusskrankheit sowie beim Raynaud-Syndrom und bei der Thrombangiitis obliterans

  • Niereninsuffizienz

  • zerebrovaskulärer Insuffizienz

  • Obstipation

  • Polyneuropathie

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit: Paracefan i.v. darf in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Clonidin passiert beim Menschen die Plazenta-Schranke und geht in die Muttermilch über. Erfahrungen in der Schwangerschaft und Stillzeit mit Clonidindosen, wie sie zur Behandlung eines akuten Alkoholentzugssyndroms notwendig sind, liegen nicht vor.

Nebenwirkungen: Unter der Gabe von Clonidin, der Wirksubstanz von Paracefan i.v., treten häufig eine dosisabhängige Sedierung, Müdigkeit, Benommenheit, Mundtrockenheit und Darmträgheit auf.

Es kann unter Paracefan i.v., vor allem in höherer Dosis, wie sie zur Behandlung eines akuten Alkoholentzugssyndroms häufig notwendig ist, zu einer Hypotonie und zu einer deutlichen Bradykardie kommen. Diese Bradykardie kann durch Dosisreduktion oder durch Gabe von Anticholinergika behandelt werden.

Gelegentlich können auftreten: Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Abnahme von Potenz und Libido, Verminderung des Tränenflusses, Schwindel, orthostatische Beschwerden und Kollapsneigung bei Lagewechsel, Missempfindungen in Händen und Füßen (Parästhesien), Durchblutungsstörungen der Hände und Füße (Raynaud-Syndrom), Schmerzen in den Ohrspeicheldrüsen, Austrocknen der Nasenschleimhäute, Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien) in Form von Hautreaktionen mit Hautausschlag (Exanthem), Nesselsucht (Urtikaria) und Juckreiz (Pruritus) sowie Haarausfall (Alopezie).

Clonidin kann, insbesondere bei höheren Dosierungen, eine Verstärkung von bereits bestehenden Herzrhythmusstörungen (AV-Blockierungen, AV-Dissoziation) bewirken.

Seltene Nebenwirkungen bestehen in Schlafstörungen, depressiver Verstimmung, Wahrnehmungsstörungen, Sinnestäuschungen, Alpträumen, Verwirrtheitszuständen, Gewichtsabnahme, Gynäkomastie und Akkommodationsstörungen. Insbesondere zu Beginn der Therapie kann eine Gewichtszunahme, bedingt durch Natrium- und Wasserretention, auftreten.

Bei intravenöser Injektion sind initial für einige Minuten systolische Blutdruckerhöhungen beobachtet worden.

In Einzelfällen sind Miktionsstörungen sowie eine Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz beschrieben worden.

Bei Patienten mit Alkoholentzugssyndrom kann spontan Darmträgheit bis hin zum paralytischen Ileus auftreten, die durch die Behandlung mit Paracefan i.v. noch verstärkt werden kann. Dies kann eine Dosisreduktion bis hin zum Absetzen des Medikaments sowie eine symptomatische Therapie erforderlich machen.

Vereinzelt wurde unter Clonidintherapie eine Beeinflussung des Coombs-Tests sowie der Leberfunktionstests beobachtet, selten wurde ein vorübergehender Anstieg der Blutzuckerwerte beschrieben. Eine Minderperfusion der Niere wurde beobachtet.

Nach plötzlichem Absetzen von Paracefan i.v., besonders nach hoher Dosierung, sind akute Absetzerscheinungen in Form von starker, evtl. auch lebensbedrohender Blutdrucksteigerung und Herzjagen sowie Herzrhythmusstörungen, Unruhe, Nervosität, Zittern, Kopfschmerzen und/oder Übelkeit beschrieben worden (akutes Absetzsyndrom).

Diese Beschwerden sind durch ein Ausschleichen der Medikation über mehrere Tage zu verhindern.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Bei der kombinierten Anwendung mit einem Neuroleptikum vom Phenothiazin- oder Butyrophenon-Typ kann die kardiotoxische Wirkung des Neuroleptikums (z. B. Verlängerung der QT-Zeit, Kammerflimmern) durch die antisympathikotone Wirkung des Clonidins (Bradykardie, AV-Blockierungen) verstärkt werden und zu bedrohlichen ventrikulären Arrhythmien v. a. bei vorgeschädigtem Myokard führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Antihypertonika, Vasodilatanzien oder Diuretika kann eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung auftreten. Bei gleichzeitiger Gabe von b-Blockern kann es vermehrt zu Bradykardien und Herzrhythmusstörungen (AV-Blockierungen) kommen.

Auch kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine periphere Gefäßerkrankung ausgelöst oder verstärkt wird.

Falls eine gleichzeitige Behandlung mit einem b-Rezeptorenblocker erfolgt und eine Unterbrechung der Therapie notwendig ist, soll zur Vermeidung einer sympathischen Überaktivität in jedem Fall zuerst der b-Rezeptorenblocker langsam ausschleichend und danach — bei höherer Dosierung ebenfalls ausschleichend über mehrere Tage — Paracefan i.v. abgesetzt werden.

Bei Anwendung von Herzglykosiden in Kombination mit Clonidin können vermehrt Bradykardien und AV-Dissoziationen auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva, blutdrucksteigernden oder Natrium und Wasser retinierenden Substanzen, wie z. B. nichtsteroidalen Antirheumatika, und Clonidin kann zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Clonidin führen. Zur Wirkung einer Kombination von Paracefan i.v. und trizyklischen Antidepressiva bei der Behandlung des akuten Alkoholentzugssyndroms liegen keine Erfahrungen vor.

Zentraldämpfende Pharmaka (Hypnotika, Sedativa), Paracefan i.v. und Alkohol werden in ihrer Wirkung wechselseitig verstärkt oder unvorhersehbar verändert.

Über die gleichzeitige Anwendung von Paracefan i.v. mit a2-Rezeptorenblockern wie Tolazolin liegen keine Erfahrungen vor, die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin wird durch Tolazolin abgeschwächt oder aufgehoben.

Die gleichzeitige Anwendung pharmakologisch ähnlich wirkender Stoffe wie Alpha-Methyldopa, Guanfacin, Guanabenz oder Reserpin ist nicht sinnvoll.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Paracefan i.v. ist immer individuell in Abhängigkeit von der Dämpfung der Entzugsbeschwerden, Blutdruck- und Pulsfrequenzverhalten zu dosieren.

Die Injektionslösung ist nur am liegenden Patienten zu verabfolgen.

Im allgemeinen gelten folgende Dosierungsempfehlungen: Beginn mit einer Bolusinjektion von 1 – 4 ml (0,15 – 0,6 mg Clonidinhydrochlorid) i.v., in Einzelfällen bis zu 6 ml (0,9 mg Clonidinhydrochlorid) innerhalb von 10 – 15 Minuten. Zur Weiterbehandlung sind im Mittel 12 ml (1,8 mg Clonidinhydrochlorid) i.v./Tag erforderlich, wobei die Erhaltungsdosis individuell und kontinuierlich der Symptomatik anzupassen ist und im Bereich von 0,3 bis über 4 mg Clonidinhydrochlorid/Tag schwanken kann. In Extremfällen können Dosen um 10 mg Clonidinhydrochlorid/Tag notwendig werden.

Bei vorbestehenden Erkrankungen des Erregungsbildungs- und Erregungsleitungssystems des Herzens können in seltenen Fällen nach Gabe von Clonidinhydrochlorid die Herzschlagfolge weiter verlangsamt bzw. eine bestehende AV-Überleitungsstörung (AV-Block II. und III. Grades) verstärkt werden.

Diese Störungen sind nach Verminderung der Dosis wieder reversibel.

Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt, schwerer koronarer Herzkrankheit und arteriosklerotisch bedingten Durchblutungsstörungen des Gehirns sollte Paracefan i.v. vorsichtig dosiert werden, um stärkere Blutdruckabfälle zu vermeiden.

Art und Dauer der Anwendung: Die parenterale Behandlung des akuten Alkoholentzugssyndroms mit Paracefan i.v. bedarf kontinuierlicher intensivmedizinischer Überwachung. Die Dauer der Behandlung sollte sich nach der Schwere der Symptome richten und die Therapie nicht zu früh bzw. abrupt beendet werden. Paracefan i.v. sollte nach Beseitigung der Entzugsbeschwerden stufenweise reduziert innerhalb von 3 Tagen abgesetzt werden. Es wird empfohlen, die Patienten nach Beendigung der Therapie noch über ca. 6 Stunden unter Beobachtung zu halten. Für die initiale Bolusinjektion kann die Injektionslösung unverdünnt intravenös injiziert werden. Zur besseren Steuerung der Bolusmenge über den Zeitraum von 10 – 15 min empfiehlt es sich, die Injektionslösung mit einer Trägerlösung (s. u.) zu verdünnen. Für die kontinuierliche Weiterbehandlung sollte die Injektionslösung verdünnt und mittels eines Perfusors intravenös infundiert werden: Z. B. kann der Inhalt von 1 Ampulle à 5 ml Injektionslösung Paracefan i.v. 0,75 mg (entsprechend 5 Ampullen à 1 ml Injektionslösung Paracefan i.v. 0,15 mg) auf 50 ml Gesamtlösung mit einer Trägerlösung (s. u.) aufgezogen und mit einer Perfusionsgeschwindigkeit von 2 – 8 ml/h intravenös infundiert werden. Dies entspricht einer Dosierung von 0,03 – 0,12 mg Clonidinhydrochlorid/h bzw. 0,72 – 2,88 mg/Tag.

Als Trägerlösung für Paracefan i.v. haben sich Glukose 5 % oder physiologische Natriumchloridlösung als geeignet erwiesen.

Hinweis: Bei nicht ausreichender Sedierung sowie bei erhöhter Krampfbereitschaft eignen sich Benzodiazepine als Zusatzmedikation.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel:

a) Symptome der Intoxikation: Kopfschmerzen, Unruhe, Nervosität, Zittern, Übelkeit und Erbrechen, Hautblässe, Miosis, Mundtrockenheit, orthostatische Beschwerden, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Hypotonie, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen (AV-Blockierungen), Sedation bis Somnolenz, abgeschwächte oder fehlende Reflexe, Hypothermie. Selten und nach hohen Dosen auch Blutdruckanstieg. In schweren Fällen Atemdepression mit kurzen Apnoephasen, Koma.

b) Therapie von Intoxikationen:

  • Überwachung der vitalen Funktionen: gegebenenfalls künstliche Beatmung, externer Schrittmacher, i.v. Gabe von Sympathomimetika und/oder Plasmaexpander

  • bei Bradykardie: s.c. oder i.v. Gabe von Atropin

  • bei Bradykardie und Blutdruckabfall: z. B. i.v. Gabe von Dopamin.

Als spezifisches Antidot kann die Gabe von a-Blockern (z. B. Tolazolin) erwogen werden. Die Anregung der Diurese sowie die Anwendung von Naloxon (Behebung der Atemdepression) sind von umstrittenem Wert. Hämodialyse ist möglich, in ihrer Effektivität jedoch begrenzt, da Clonidin nur in geringem Umfang dialysierbar ist. Über die Möglichkeit der Hämoperfusion liegen für Clonidin keine Daten vor.

Pharmakologische Eigenschaften: Der in Paracefan i.v. enthaltene Wirkstoff Clonidin ist ein Imidazolinderivat, welches im ZNS vorwiegend die postsynaptischen a2-adrenergen Rezeptoren stimuliert. Dadurch kommt es zu einer Verminderung der Sympathikusaktivität. Gleichzeitig tritt eine Verminderung der Plasma-Noradrenalinkonzentration auf. Bei Alkoholentzug entsteht durch plötzliche Enthemmung eine Überaktivität noradrenerger Neurone, besonders des Locus coeruleus, die für die Entzugssymptomatik verantwortlich gemacht wird. Clonidin dämpft diese Überaktivität, indem es über zerebrale a2-adrenerge Rezeptoren und Rückkopplungsmechanismen die neuronale Noradrenalinfreisetzung vermindert. Die Stimulation von a-Rezeptoren in der Peripherie ist schwächer ausgeprägt, weshalb nur bei intravenöser Bolusinjektion gelegentlich ein passagerer Blutdruckanstieg auftritt (Vasokonstriktion). Da die zentrale Wirkung aber sehr viel stärker ausgeprägt ist als die periphere, überdeckt sie die peripheren exzitatorischen Wirkungen von Clonidin. Clonidin verstärkt herzfrequenzsenkende Vagusreflexe. Die Erregung inhibitorischer Neurone führt zu einer Hemmung des Vasomotorenzentrums und damit zu einer konsekutiven Herabsetzung des Sympathikotonus in der Peripherie. Voraussetzung dafür sind intakte efferente sympathische Bahnen. Als Folge dieser Mechanismen werden der Blutdruck und der periphere Gefäßwiderstand gesenkt. Die Herzfrequenz und das Herzminutenvolumen werden vermindert. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei parenteraler Gabe nach ca. 10 – 15 Minuten ein. Der renale Gefäßwiderstand sinkt, die glomeruläre Filtrationsrate bleibt trotz erniedrigter Druckwerte unverändert. Die zerebrale Durchblutung bleibt weitgehend unverändert.

Toxikologische Eigenschaften:

a) Akute Toxizität: Studien mit einmaliger Applikation wurden an fünf Spezies bei intravenöser, subkutaner und oraler Verabreichung durchgeführt. Nach i.v. Verabreichung lag die tödliche Dosisgrenze bei 26 mg Clonidinhydrochlorid/kg bei Mäusen, 69 mg Clonidinhydrochlorid/kg bei Ratten, 45 mg Clonidinhydrochlorid/kg bei Kaninchen und 6,25 mg Clonidinhydrochlorid/kg bei Hunden. Nach subkutaner Injektion lag die LD50 bei > 3 mg Clonidinhydrochlorid/kg bei Hunden, 153 mg Clonidinhydrochlorid/kg bei Ratten. Die entsprechende akute orale Toxizität von Clonidinhydrochlorid lag bei Nagern zwischen 71 und 300 mg Clonidinhydrochlorid/kg, beim Hund bei 30 – 100 mg Clonidinhydrochlorid/kg. Beim Rhesusaffen betrug die minimale letale Dosis 150 mg Clonidinhydrochlorid/kg.

Toxische Veränderungen bei allen Spezies und Verabreichungsarten waren Exophthalmie, Ataxie und Tremor. Prämortal traten Krämpfe auf. Darüber hinaus wurden gesteigerte Schreckreaktionen und Aggressivität einhergehend mit Sedation (Maus, Ratte, Hund), Salivation und Tachypnoe (Hund) sowie Hypothermie und Apathie (Affe) beobachtet.

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität: Nach intravenöser Injektion vertrugen Kaninchen über 5 Wochen und Hunde über 4 Wochen 0,01 mg Clonidinhydrochlorid/kg. In einem subkutanen 3-Monate-Versuch an der Ratte lag der No Effect Level bei 0,05 mg Clonidinhydrochlorid/kg. Untersuchungen zur chronischen Toxizität bis zu 78 Wochen nach oraler Verabreichung an Ratten und Affen bis 0,1 bzw. 1,5 mg Clonidinhydrochlorid/kg/Tag haben keine Hinweise auf toxische Effekte ergeben. Höhere Dosen führten zu Hyperaktivität, Aggressivität, reduziertem Futterverbrauch und Körpergewichtsverlust (Ratte), Sedation (Kaninchen). Beim Hund kam es zur Erhöhung der SGOT- und SGPT-Aktivitäten (3,0 mg Clonidinhydrochlorid/kg/Tag oral) und der alkalischen Phosphatase, (0,5 mg Clonidinhydrochlorid/kg/Tag i.v., 0,03 mg Clonidinhydrochlorid/kg/Tag oral), in Einzelfällen wurden bei diesen Dosierungen Leberzellnekrosen oder -narben gefunden.

Bei der nachtaktiven Albino-Ratte wurden nach einer 6monatigen Exposition gegenüber intensiver künstlicher Raumbeleuchtung (800 – 1500 Lux) eine Atrophie der Retina sowie aufgrund der pharmakologischen Wirkung Mydriasis und Hemmung der Tränendrüsensekretion beobachtet; hierbei handelt es sich offenbar um ein rattenspezifisches Phänomen.

Die Effekte an der Leber beim Hund dürften als Ausdruck eines metabolischen Belastungsschadens anzusehen sein. Der Mensch metabolisiert Clonidin in geringerem Umfang. 

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Clonidinhydrochlorid zeigte in Mutagenitätsprüfungen in vitro (Ames Test) und in vivo (Mikrokerntest) keine mutagene Wirkung. Kanzerogenitätsuntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.

d) Reproduktionstoxizität: Es zeigten sich keine Anzeichen für ein teratogenes Potential nach intravenöser Behandlung (0,15 mg Clonidinhydrochlorid/kg) am Kaninchen und nach subkutaner Verabreichung (0,015 mg Clonidinhydrochlorid/kg) an der Ratte. Embryo-fetotoxische Effekte (erhöhte Resorptionsrate, verminderte Fetengewichte) sind für Ratten bei der oralen Dosis von 150 mg/kg/Tag (entsprechend maternalen Plasmaspiegeln von 3 – 7 ng/ml) und für Kaninchen in einer oralen Dosis von 90 mg/kg/Tag beschrieben. Die postnatale Entwicklung der Nachkommen war bei Ratten bei einer Dosis von 150 mg Clonidinhydrochlorid/kg/Tag (oral) verzögert.

Bei einer Verabreichung von Clonidin an neugeborenen Ratten zeigten sich später an diesen Tieren im Erwachsenenalter elektrophysiologische und unter bestimmten Bedingungen hirnatrophische Veränderungen, die auf Regelgrößenverstellung bzw. Schlafbeeinflussungen während der Behandlungsphase zurückgeführt werden.

Methodische Besonderheiten sowie Art und Ausmaß der Veränderungen lassen nicht den Schluss zu, dass die Befunde eine klinische Relevanz besitzen, andererseits dürfte eine Relativierung dieser Befunde jedoch nur auf Basis klinischer Daten möglich sein.

Es liegen klinische Erfahrungen mit Clonidin zur Behandlung der Hypertonie in der Schwangerschaft (überwiegend im letzten Trimenon) vor. Dabei haben sich keine Anhaltspunkte für eine Schädigung des Kindes ergeben. Ausreichende Untersuchungen auf Langzeitauswirkungen einer pränatalen Exposition liegen jedoch nicht vor. Clonidin passiert beim Menschen die Plazenta-Schranke und erreicht im Nabelschnurblut gleiche Konzentrationen wie im Blut der Mutter. Ein Übergang in die Muttermilch ist nachgewiesen. Die Konzentration in der Milch ist etwa doppelt so hoch wie im Plasma. Beim gestillten Säugling werden Konzentrationen gemessen, die ca. 50 % der maternalen Serumkonzentration entsprechen.

e) Sensibilisierung/Lokale Verträglichkeit: Es wurden beim Meerschweinchen keine sensibilisierenden Eigenschaften festgestellt. Von Kaninchen und Ratte wurden i.v. und i.a. Verabreichungen gut vertragen.

Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit: Nach der initialen Aufsättigungsphase steigen die Plasmaclonidinspiegel linear mit der verabreichten intravenösen Dosis an. Nach Gabe von 1,8 – 13,8 mg Clonidinhydrochlorid i.v./Tag werden mittlere Plasmaclonidinspiegel zwischen 6,2 und 122,5 ng/ml gemessen. Clonidin verteilt sich rasch im Gewebe und passiert aufgrund hoher Lipophilie die Blut-Hirn-Schranke. Das Verteilungsvolumen liegt im Steady state bei 2 – 3 l/kg Körpergewicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Clonidin beträgt 10 – 20 Stunden und kann in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung bis zu 40 Stunden betragen. Die Plasmaproteinbindung von Clonidin beträgt 30 – 40 %, sie hat praktisch keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Verhalten. Der weit überwiegende Anteil von intravenös verabreichtem Clonidinhydrochlorid wird beim Menschen renal ausgeschieden. Ein geringer Teil wird in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit p-Hydroxy-Clonidin ist pharmakologisch inaktiv.

Dauer der Haltbarkeit:

Paracefan i.v. 0,15 mg, Injektionslösung, ist 5 Jahre haltbar.

Paracefan i.v. 0,75 mg, Injektionslösung, ist 3 Jahre haltbar.

Darreichungsformen und Packungsgrößen:

Paracefan i.v. 0,15 mg: Originalpackung mit 5 Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung, Klinikpackung (gebündelt) mit 50 (5 x 10) Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung

Paracefan i.v. 0,75 mg: Klinikpackung (gebündelt) mit 25 (5 x 5) Ampullen zu je 5 ml Injektionslösung

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Stand: 21. Oktober 2007

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