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Midazolam-ratiopharm® 5
mg/5 ml (Injektionsloesung)
Midazolam-ratiopharm® 5
mg/1ml (Injektionsloesung)
Midazolam-ratiopharm® 15
mg/3 ml (Injektionsloesung) Zusammensetzung:
Chemische
Bezeichnung:
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin Summenformel:
C18H13CIFN3 · HCl Molekulargewicht:
362,2 Darreichungsform:
Injektionslösung Anwendungsgebiete:
Dosierung, Art und
Dauer der Anwendung: Prämedikation
vor Eingriffen in Narkose: 3,5 – 7 mg Midazolam (0,05 – 0,1 mg
Midazolam/kg KG) intramuskulär 20 – 30 min vor Narkosebeginn. Bei den schwer
erkrankten Patienten, bei denen insbesondere reduzierter Allgemeinzustand oder
hohes Alter vorliegen, ist die Dosis zu halbieren. Prämedikation bzw.
Basissedation bei Eingriffen in Lokalanästhesie oder diagnostischen Eingriffen:
1. Dosierung bei Patienten über 60 Jahren, Patienten mit Einschränkung der kardiorespiratorischen Funktionen, insbesondere mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, debile Patienten, Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen des ZNS, Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, Patienten in schlechtem Allgemeinzustand bzw. sonstige Risikopatienten
2. Erwachsene unter 60 Jahren ohne die unter 1. genannten Risiken
Zur Erleichterung der individuellen
Dosistitration sollte für diese Indikation Midazolam-ratiopharm® 5
mg/5 ml verwendet werden. Narkoseeinleitung:
10 – 15 mg Midazolam (0,15 – 0,2 mg Midazolam/kg KG) langsam intravenös
(gegebenenfalls auch intramuskulär). Eine genügende Schlaftiefe wird
üblicherweise nach 2 – 3 min erreicht.
Narkoseeinleitung bei Kombination mit Ketamin (Ataranalgesie) in der
Kinderanästhesie (ab 4. Monat): 0,15 – 0,2
mg Midazolam/kg KG intramuskulär in Kombination mit 4 – 8 mg Ketamin/kg KG
ebenfalls intramuskulär. Eine genügende Schlaftiefe wird üblicherweise nach 2 –
3 min erreicht.
Narkoseeinleitung bei Kombination mit Ketamin (Ataranalgesie) bei Erwachsenen:
10 – 15 mg Midazolam (0,15 – 0,2 mg Midazolam/kg
KG) langsam intravenös in Kombination mit 2 mg Ketamin/kg KG ebenfalls langsam
intravenös.
Aufrechterhaltung der Narkose: Zur
Erhaltung der gewünschten Schlaftiefe weitere kleine Dosen langsam intravenös
oder über Spritzenpumpe (0,03 – 0,125 mg/ kg KG/Stunde). Dosis und
Dosisintervalle sind individuell verschieden und müssen nach der Wirkung
bestimmt werden. Bei der Anwendung zur Infusion sollte die Zumischung zur
Infusionslösung unmittelbar vor Gebrauch erfolgen. Sedierung
künstlich beatmeter Patienten: Zu Beginn der Sedierung kann eine
Bolusgabe von 0,03 – 0,2 mg Midazolam/kg KG (2 – 15 mg Midazolam) zweckmäßig
sein. Für die Fortführung mittels kontinuierlicher intravenöser Infusion sind
die Dosierungen individuell anzupassen. Sie liegen in der Regel zwischen 0,03
und 0,2 mg Midazolam/kg KG/Stunde (2,5 – 20 mg Midazolam/Stunde). Die
kontinuierliche intravenöse Infusion kann unverdünnt mittels automatischer
Spritzenpumpen erfolgen. Bei der Aufrechterhaltung der Sedierung mittels
intermittierender Bolusgaben werden 0,1 – 0,2 mg Midazolam/kg KG (5 – 15 mg
Midazolam) bei Bedarf intravenös verabreicht. Warnhinweis:
Die Sedierungstiefe ist regelmäßig spezifisch zu kontrollieren. Das
Sedierungsmonitoring soll eine unnötig tiefe Sedierung vor allem bei Kombination
mit anderen Arzneimitteln vermeiden und die Erholungsdauer abschätzbar machen. Notfallmäßige
Behandlung des Status epilepticus: 10 – 15
mg Midazolam (0,15 – 0,2 mg Midazolam/kg KG) intramuskulär. Die Wirkung tritt
innerhalb weniger Minuten ein. Da insbesondere nach Vorbehandlung mit anderen
zentral dämpfenden Mitteln mit einer Verstärkung des atemdepressorischen
Effektes zu rechnen ist, sollte eine Injektion nur unter Notfallbereitschaft
erfolgen. Bei intravenöser Gabe im Status epilepticus sollte der Bolusinjektion
(0,15 mg/kg KG) eine kontinuierliche Infusion (0,05 – 0,2 mg/kg KG/Stunde)
folgen. Bei Patienten in reduziertem
Allgemeinzustand, älteren Patienten — insbesondere denen mit hirnorganischen Veränderungen
— oder Patienten mit Beeinträchtigung der Herz- oder Atmungsfunktionen ist
vorsichtig zu dosieren, d. h. die unteren Grenzwerte der angegebenen Dosen zu
verwenden. Bei Begleitmedikation mit zentral wirksamen Substanzen ist die Dosis
von Midazolam-ratiopharm® um 1 /3 zu reduzieren und langsam zu
injizieren. Art und
Dauer der Anwendung: Bei der
intravenösen Anwendung ist langsam (ca. 5 mg/10 s zur Narkoseeinleitung und 1
mg/min zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt ca. 2 min nach
Injektionsbeginn ein.
Die Injektionslösung von
Midazolam-ratiopharm® kann durch Injektion in den Muskel oder in die
Vene verabreicht werden. Während die gute Gewebs- bzw. Venenverträglichkeit des
Präparates nachgewiesen ist, bestehen solche Erfahrungen für die Injektion in
die Arterie nicht. Da durch eine versehentliche Injektion von
Midazolam-ratiopharm® in eine Arterie Gefäßschäden mit ihren Folgen
möglich sind, ist eine intraarterielle Injektion auf jeden Fall zu vermeiden.
Midazolam-ratiopharm® kann mit 5%iger Glukoselösung, 0,9 %iger
Natriumchloridlösung, Ringer- und Ringerlaktatlösung in einem Mischverhältnis
von 15 mg Midazolam/100 – 1000 ml Infusionslösung verdünnt werden. Da Midazolam-ratiopharm®
keine schmerzstillenden Eigenschaften besitzt, sollte es bei Patienten mit
Schmerzen und in der Narkoseeinleitung immer mit schmerzstillenden Arzneimitteln
(Analgetika) kombiniert werden. Ebenso ist im Rahmen der Prämedikation die
Kombination mit den in der Anästhesie üblichen Anticholinergika möglich. Risikopatienten und Patienten, die
schmerzstillende Mittel erhielten, sind anschließend zu überwachen. Bei Entnahme von Teilmengen aus der
Ampulle von Midazolam-ratiopharm® ist der Rest sofort zu verwerfen
(die Injektionslösungen enthalten kein Konservierungsmittel). Die Dauer der Anwendung richtet sich
nach den Gegebenheiten von Prämedikation, Narkose oder Langzeitsedierung bzw.
der notfallmäßigen Behandlung des Status epilepticus und ist vom behandelnden
Arzt entsprechend zu bestimmen.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit
gegen Benzodiazepin-Derivate; Myasthenia gravis. Midazolam-ratiopharm®
darf bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln sowie Neuroleptika,
Antidepressiva, Lithium nicht verabreicht werden. Bei Frühgeborenen und
Neugeborenen (bis 4. Lebensmonat) darf Midazolam-ratiopharm® nicht
angewendet werden. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei
Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher bei parenteraler
Verabreichung von Midazolam nicht ausreichend untersucht. Die Anwendung bei akutem
Engwinkelglaukom ist kontraindiziert. Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Da eine zu rasche und hochdosierte Injektion von Midazolam-ratiopharm®,
insbesondere bei älteren oder respiratorisch vorgeschädigten Patienten, bei
Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, bei Patienten mit Herzinsuffizienz
oder hirnorganischen Veränderungen zu einer Beeinträchtigung der Atmung bis hin
zu lebensbedrohlichem Atemstillstand und dadurch bedingtem Herzstillstand führen
kann, ist Notfallbereitschaft erforderlich. Risikopatienten und Patienten, die
zusätzlich schmerzstillende Mittel erhielten, sind anschließend zu überwachen.
Ein bestehender Volumenmangel muss durch Infusion zu Beginn der Narkose nach
Möglichkeit ausgeglichen werden. Wie bei anderen parenteralen Hypnotika auch,
soll bei intravenöser Applikation von Midazolam-ratiopharm® ein
venöser Zugang (mindestens für die Dauer des Eingriffes unter Basissedation)
sichergestellt werden. Wenn paradoxe Reaktionen oder
unfreiwillige Bewegungen auftreten, sollte das Ansprechen der Patienten auf die
Dosis besonders sorgfältig beobachtet werden, bevor die Midazolam-Gabe
fortgesetzt wird. Eine intraarterielle Injektion ist unter
allen Umständen zu vermeiden, weil sie Gewebsschäden, unter Umständen sogar
Nekrosebildung, verursachen kann. Bei Anwendung von Benzodiazepinen in der
Schwangerschaft in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum kann es durch
Gewöhnung und Abhängigkeit zu postnatalen Entzugserscheinungen beim Kind kommen
(Hyperaktivität, Erregbarkeit, Hypotonie, schwacher Saugreflex etc.). Eine
Anwendung zum Geburtstermin kann zum „floppy infant syndrome“ führen. Dabei kann
eine Beatmung des Neugeborenen notwendig werden. Um Entzugserscheinungen nach
Langzeitgabe von Midazolam-ratiopharm® zu vermeiden, sollte das
Medikament vor dem Absetzen über einen angemessenen Zeitraum in abnehmender
Dosierung verabreicht werden. Da die Exazerbation einer akuten
Psychose nicht völlig ausgeschlossen werden kann, ist bis zum Vorliegen weiterer
Erfahrungen bei Patienten mit Schizophrenie oder endogener Depression in der
Vorgeschichte besondere Vorsicht geboten. Eine Anwendung bei Patienten mit
Weitwinkelglaukom kann mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen und Beibehaltung
deren Therapie erfolgen. Bei Patienten mit Störungen der Atmung
(respiratorische Insuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen) ist
besondere Vorsicht geboten, da Sedativa wie Midazolam eine bestehende
Atemdepression verstärken können; umgekehrt kann sich der beruhigende Effekt bei
gewissen Patienten günstig auswirken. Auf jeden Fall darf das Präparat bei
diesen Patienten nur unter entsprechender Überwachung (Notfallbereitschaft)
gegeben werden. Bei Patienten mit gestörter Leber- oder
Nierenfunktion darf Midazolam-ratiopharm® nur mit Vorsicht angewendet
werden. Im Falle schwerster (dekompensierter) Leberschädigung ist mit einer
stärkeren und länger andauernden Wirkung des Präparates zu rechnen. Die Anwendung bei geriatrischen
Patienten oder Patienten in stark reduziertem Allgemeinzustand muss unter
besonderer Vorsicht erfolgen.
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und andere Wechselwirkungen: Bei
gleichzeitiger Anwendung von Opioid-Analgetika und Benzodiazepinen ist das
Risiko einer Atemdepression durch Benzodiazepine besonders groß. Es besteht eine möglicherweise relevante
Wechselwirkung zwischen Midazolam und Verbindungen, die bestimmte Leberenzyme
hemmen (insbesondere Cytochrom P450IIIA). Vorhandene Daten zeigen, dass diese
Substanzen die Pharmakokinetik von Midazolam beeinflussen und zu einer stärkeren
und längeren Sedation führen. Bis jetzt ist bekannt, dass diese Reaktion mit
Cimetidin, Ranitidin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Ketoconazol und
Itraconazol auftritt. Deshalb sollte die Gabe von Midazolam bei Patienten, die
die oben genannten Substanzen oder andere Cytochrom P450IIIA hemmende Stoffe
erhalten, wenn irgend möglich vermieden werden. Sonst sollte die Dosis von
Midazolam um 50 – 75 % reduziert werden und die Patienten unter sorgfältiger
Überwachung verbleiben. Bei Patienten, die mit Theophyllin
behandelt werden, muss mit einer verminderten Wirkung von Midazolam gerechnet
werden. Wird Midazolam mit Thiopental oder
Propofol kombiniert, so ergeben sich synergistische (supra-additive) Effekte, so
dass die Dosierung der einzelnen Komponenten entsprechend reduziert werden kann.
Synergistische Wirkung zeigt sich auch bei Kombination mit volatilen Anästhetika
(Halothan) und i.v.-Anästhetika wie Ketamin (mit Verminderung der
Nebenwirkungen). Die minimale Alveolarkonzentration von
Halothan kann durch Midazolam-ratiopharm® in Abhängigkeit der
applizierten Dosis reduziert werden. Midazolam-ratiopharm® kann
den zentralsedativen Effekt einschließlich der atemdepressiven Wirkung anderer,
auf das Zentralnervensystem wirkender Substanzen wie Neuroleptika, Tranquilizer,
Antidepressiva, Antihistaminika, Antikonvulsiva, Hypnotika, Analgetika und
Anästhetika verstärken. Die blutdrucksenkende Wirkung von
Antihypertonika und Vasodilatantien kann durch Midazolam-ratiopharm®
verstärkt werden. Die gegenseitige Potenzierung der
Wirkung von Alkohol und Midazolam-ratiopharm® kann im Einzelfall
unvorhergesehene Reaktionen bewirken; alkoholische Getränke sind deshalb vor und
während, mindestens 12 h nach der Injektion zu meiden. Anwendungen während
Schwangerschaft und Stillzeit:
Midazolam-ratiopharm® sollte in der Schwangerschaft nur bei
zwingender Indikation und nach sorgfältiger Abwägung des Therapienutzens gegen
die möglichen Risiken angewendet werden, da keine Erfahrungen mit einer
Anwendung während der Schwangerschaft vorliegen. Da keine Erfahrungen mit dem
Präparat in der Geburtshilfe vorliegen, ist auf seine Anwendung in dieser
Indikation zu verzichten.
Reproduktionstoxikologie: Zur Gabe von
Midazolam-ratiopharm® in der Schwangerschaft liegen keine Erfahrungen
vor. Benzodiazepine passieren die Plazenta. Das Missbildungsrisiko bei Anwendung
therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint
gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein
erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und
geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und
Vergiftungen liegen vor (der Kausalzusammenhang ist jedoch bislang ungeklärt). Bei Anwendung von Benzodiazepinen in der
Schwangerschaft in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum kann es durch
Gewöhnung und Abhängigkeit zu postnatalen Entzugserscheinungen beim Kind kommen
(Hyperaktivität, Erregbarkeit, Hypotonie, schwacher Saugreflex etc.). Eine
Anwendung zum Geburtstermin kann zum „floppy infant syndrome“ führen. Ergebnisse
tierexperimenteller Untersuchungen: Es gibt Hinweise auf
Verhaltensstörungen der Nachkommen Langzeit-benzodiazepin-exponierter
Muttertiere.
Pharmakokinetik: Midazolam geht aufgrund seiner kurzen
Halbwertszeit nur in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die
Milch/Plasma-Ratio betrug nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg 0,15.
Die Halbwertszeit in der Milch betrug 2 – 3 Monate post partum weniger als 2
Stunden. Bis zu 4 Stunden nach Anwendung von Midazolam sollte nicht gestillt
werden. Midazolam sollte in der Stillzeit nicht in hohen Dosen und nicht über
einen längeren Zeitraum angewendet werden. Auswirkungen auf die
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das
Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am
Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen sowie zum Arbeiten ohne sicheren Halt
beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit
Alkohol. Patienten, denen Midazolam-ratiopharm®
Injektionslösung verabreicht wurde, sollten deshalb frühestens 3 Stunden nach
der Injektion und nach Möglichkeit mit einer Begleitperson entlassen werden. Sie
sind ferner darauf aufmerksam zu machen, dass sie während mindestens 12 Stunden
kein Fahrzeug lenken, keine Maschine bedienen, nicht ohne sicheren Halt arbeiten
und keinen Alkohol trinken dürfen. Nebenwirkungen:
Am häufigsten traten nach parenteraler Gabe von Midazolam dosisabhängig
Fluktuationen in den lebenswichtigen Funktionen auf, insbesondere Abnahme des
Atemzugsvolumens und/oder Minderung der Atemfrequenz (nach intravenöser Gabe bei
23,3 %, nach intramuskulärer Gabe bei 10,8 % der Patienten) und Apnoe
(Atemstillstand) nach intravenöser Gabe bei 15,4 % der Patienten sowie
Blutdruckschwankungen und Änderungen des Pulsschlags. Nach intramuskulärer Gabe wurden
gelegentlich Kopfschmerzen und Schmerzen an der Injektionsstelle berichtet.
Selten traten lokale Begleiterscheinungen wie Verhärtung, Rötung oder
Muskelsteifigkeit an der Injektionsstelle auf. Nach intravenöser
Gabe wurden gelegentlich folgende Reaktionen berichtet:
Singultus, Nausea, Vomitus, Hustenreiz, starke Sedation, Kopfschmerzen,
Schläfrigkeit, und lokale Begleiterscheinungen wie Empfindlichkeit, Rötung,
Verhärtung an der Injektionsstelle, Schmerzen während der Injektion. In seltenen
Fällen kam es zu Venenentzündung. In weniger als 1 %
der berichteten Reaktionen traten folgende Nebenwirkungen nach intravenöser Gabe
auf: Atmungssystem:
Laryngospasmus, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hyperventilation, ziehendes Atmen,
flache Atmung, Atemwegsobstruktion, schnelle Atmung.
Kardiovaskuläres System: Vasovagale Episoden, verschiedene Formen von
Herzrhythmusstörungen (Bigeminie, Tachykardie, nodaler Rhythmus, vorzeitige
ventrikuläre Kontraktionen).
Gastrointestinaler Trakt: Saurer Geschmack, übermäßiger
Speichelfluss, Brechreiz.
ZNS/Neuromuskulär: Retrograde Amnesie, Euphorie, Verwirrtheit,
Streitsüchtigkeit, Nervosität, Angst, Trunkenheitsgefühl, Unruhe, plötzlich
auftretendes Delir oder Agitation, verlängerte Anästhesiewirkung und Träumen,
Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Alpträume, Muskelzittern, Ataxie,
Schwindelgefühl, Dysphorie, verwaschene Sprache, Dysphonie, Parästhesie,
unfreiwillige Bewegungen (sowohl athetoide wie auch tonisch-klonische). Sonstige
Sinnesorgane: Verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Nystagmus, verengte
Pupillen, Lidzittern, Visusstörungen, Konvergenzstörungen, Hörminderung,
Gleichgewichtsverlust, Benommenheit. Haut:
Nesselsucht, Anschwellen oder Brennen der Haut, Wärme- oder Kältegefühl,
fleckige Hautrötung, Pruritus, insbesondere an der Injektionsstelle. Sonstige:
Gähnen, Lethargie, Frösteln, körperliches Schwächegefühl, Zahnschmerzen,
Ohnmachtsgefühl, Hämatome. In zwei Fällen wurde bisher eine
aplastische Anämie ohne gesicherten Zusammenhang mit der Midazolam-Gabe
beobachtet. Selten wurde über generalisierte
Überempfindlichkeitsreaktionen — einschließlich schockartigem Verlauf —
berichtet. In Einzelfällen ist es, insbesondere bei Frühgeborenen, zum Auftreten
von zerebralen Krampfanfällen gekommen. Amnesie nach Gabe des Präparates kann
auftreten. Dieser Tatsache ist bei der Aufklärung der Patienten Rechnung zu
tragen. Nach längerdauernder Verabreichung
(länger als 3 – 5 Tage) von Midazolam im Rahmen einer Analgosedierung wurden
nach abruptem Absetzen Entzugserscheinungen beobachtet. Eine abrupte Beendigung
der Therapie sollte daher vermieden werden, es sollte eine allmähliche
Dosisreduktion erfolgen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn
während der Wehen oder unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da hohe
Einzeldosen beim Fetus zu unregelmäßiger Herzfrequenz und Hypotonie führen
können und beim Neugeborenen unter Umständen mangelhaftes Saugen sowie
Hypothermie bewirken. Eine verstärkte und verlängerte Wirkung
des Präparates wurde bei älteren Patienten, solchen mit Herzinsuffizienz,
chronischem Nierenversagen, verminderter Leberdurchblutung, Adipositas und bei
einigen Intensivpatienten beobachtet. Dem ist bei der Dosierung Rechnung zu
tragen. Bei starker Sedation kann es zu einer mechanischen Atemwegsverlegung
kommen. Überdosierung
(Symptome und Gegenmaßnahmen): a) Symptome:
Benommenheit, Müdigkeit, ataktische Erscheinungen, Sehstörungen, Erschlaffung
der Muskulatur, paradoxe Reaktionen, bei hohen Dosen Tiefschlaf bis zur
Bewusstlosigkeit, Areflexie, Atemdepression, Kreislaufkollaps. b) Therapie:
Patienten mit leichteren Intoxikationserscheinungen unter Kontrolle ausschlafen
lassen. Bei Bedarf Kreislaufhilfe durch periphere Kreislaufmittel vom
Noradrenalin-Typ und Volumensubstitution. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch
periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, assistierte Beatmung evtl. mit
endotrachealer Intubation. Infektprophylaxe. Forcierte Diurese. Hämo- und
Peritonealdialyse können, wenn Mischintoxikationen nicht auszuschließen sind,
sinnvoll sein. Über den Effekt der Hämoperfusion über Aktivkohle liegen keine
ausreichenden Erfahrungen vor. Hinweis:
Flumazenil ist für die Aufhebung der zentral
dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen angezeigt. Es wird daher (u. a.) bei
folgender Indikation verwendet:
Pharmakodynamische
Eigenschaften: Midazolam, der Wirkstoff von
Midazolam-ratiopharm®, ist der erste Vertreter der
Imidazobenzodiazepine. Es zeichnet sich durch raschen Wirkungseintritt und kurze
Wirkungsdauer aus, da es im Organismus schnell abgebaut wird. Pharmakologisch
wirkt Midazolam schlafanstoßend, anxiolytisch, muskelrelaxierend und
antikonvulsiv. Nach i.m.- oder i.v.-Administration
tritt eine kurzdauernde anterograde Amnesie auf, wodurch der Patient keine
Erinnerung an die Ereignisse hat, die der Injektion folgen. Genau wie andere
Benzodiazepine hat auch Midazolam eine hämodynamische Wirkung, die sich in einer
dosisabhängigen peripheren Vasodilatation mit leichtem Blutdruckabfall und einer
Abnahme des Gefäßdrucks bemerkbar macht (nach i.v.-Applikation ohne weitere
Medikation). Darüber hinaus wirken Benzodiazepine dosisabhängig atemdepressiv. Midazolam reduziert die zerebrale
Metabolisierungsrate für Sauerstoff (CMRO 2 ) sowie die zerebrale Durchblutung
(CBF). Die zerebrovaskuläre Reaktion auf p-CO 2 -Veränderungen bleibt erhalten. Am Herzen zeigt Midazolam einen
myokardprotektiven Effekt aufgrund einer Verminderung von myokardialem
Sauerstoffverbrauch und Blutfluss bei erhaltener Autoregulation. Midazolam potenziert wie die anderen
Benzodiazepine die zentraldepressiven Effekte von Alkohol, Barbituraten und
Neuroleptika. Die im Tierversuch experimentell
festgestellte stressbedingte Ausschüttung von Katecholaminen wie Noradrenalin
und Adrenalin wird durch Midazolam verhindert. Midazolam verstärkt wie andere
Benzodiazepinagonisten prä- und postsynaptische Hemm-Mechanismen über
benzodiazepinspezifische Rezeptoren an Synapsen mit GABA
(Gamma-Aminobuttersäure) als inhibitorischem Transmitter. Pharmakokinetische
Eigenschaften: Midazolam ist bei
physiologischem pH-Wert stark lipophil und zu 95 – 97 % an Plasmaeiweiße
gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 1,5 I/kg. Nach schneller i.v.-Administration
werden maximale Plasmaspiegel innerhalb einer Minute erreicht. Wegen der
schnellen Verteilung im Körper (Halbwertszeit der Verteilung: 6 – 15 min) ist
der initiale Blutspiegelverlauf durch einen deutlichen Abfall gekennzeichnet. Die Resorption nach i.m.-Injektion
erfolgt rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb
von 30 min erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 87 %. Midazolam wird vollständig
metabolisiert. Als Hauptmetabolit ist im Plasma a-Hydroxy-Midazolam nachweisbar.
Seine Halbwertszeit ist kürzer als die der Muttersubstanz. Es konjugiert sofort
nach seiner Bildung mit Glucuronsäure (Inaktivierung) und wird anschließend
renal ausgeschieden. Die Clearance (Cl) von Midazolam liegt
im Bereich zwischen 5 und 11 ml/kg/min. Die Elimination erfolgt damit wesentlich
schneller als bei anderen für die parenterale Applikation verfügbaren
Benzodiazepinen. Der Extraktionsanteil durch die Leber umfasst etwa 50 %. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit (t
½) liegt zwischen 1,5 und 4 Stunden nach Bolus-lnjektion. Die therapeutischen
Midazolam-Blutkonzentrationen liegen bei 50 – 100 ng/ml für die Sedation, 100
ng/ml für eine Amnesie und ca. 400 – 500 ng/ml für eine zuverlässige
Bewusstlosigkeit. Kinetik in
besonderen klinischen Situationen: Bei älteren Patienten kann die
Eliminationshalbwertszeit bis zu 3 mal länger, bei einigen Intensivpatienten bis
zu 6 mal länger sein als bei Normalpersonen. Die Eliminationshalbwertszeit kann
auch bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, chronischem Nierenversagen,
verminderter Leberdurchblutung oder bei adipösen Patienten verlängert sein. Es
wird deshalb eine Dosisreduktion empfohlen. Präklinische Daten
zur Arzneimittelsicherheit (Toxikologie):
Untersuchungen zur chronischen Toxizität am Tier ergaben keine Hinweise auf
toxische Effekte. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen,
dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der vorgesehenen Anwendung
von Midazolam nicht zu erwarten sind. In Langzeituntersuchungen an Mäusen und
Ratten traten Leber- und Schilddrüsentumoren auf. Nach vorherrschender Meinung
ist eine Übertragbarkeit dieser Befunde auf den Menschen nicht gegeben.
Inkompatibilitäten: Midazolam-ratiopharm®
sollte nicht mit folgenden Lösungen bzw. Substanzen gemischt werden, da es
ansonsten zu Ausfällungen kommen kann: Hydrogencarbonat-haltige und andere
alkalische Lösungen, Amoxicillin, Aminophyllin, Dimenhydrinat,
Foscarnet-Natrium, Pentobarbital, Phosphate, Phenothiazine, Ranitidin. Es konnten keine relevanten Adsorptionen
an Infusionsbeutel aus PVC und an Spritzen aus Polypropylen nachgewiesen werden. Dauer der
Haltbarkeit: Die Haltbarkeit von
Midazolam-ratiopharm® beträgt 3 Jahre. Das Verfallsdatum dieser
Packung ist auf das Ampullenetikett bzw. die Faltschachtel aufgedruckt. Midazolam-ratiopharm® ist mit
den in „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ verzeichneten Infusionslösungen
kompatibel. Die Mischungen sind bis zu 24 Stunden bei 25°C und 72 Stunden im
Kühlschrank bei 2 – 8°C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischen
Gründen sollen die Lösungen sofort verwendet werden. Werden die Lösungen nicht
sofort verwendet, liegen die Dauer der Aufbewahrung der gebrauchsfertigen
Lösungen und die Aufbewahrungsbedingungen in der Verantwortung des Verbrauchers. Die Haltbarkeitsdauer der Verdünnungen
beträgt normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 – 8°C sofern die
Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen
erfolgt. Bei Entnahme von Teilmengen aus der
Ampulle von Midazolam-ratiopharm® ist der Rest sofort zu verwerfen
(die Injektionslösung enthält kein Konservierungsmittel). Falls die Injektionslösungen dunkelgelb
gefärbt oder nicht klar sind, sollte Midazolam-ratiopharm® verworfen
werden. Besondere
Lagerungshinweise: Die Ampullen sollen in der
Originalpackung bzw. vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
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