Diazepam-^®Lipuro

Wirkstoff: Diazepam

Stoff- oder Indikationsgruppe: Tranquilizer, 1,4-Benzodiazepin-Derivat

Bestandteile: 1 Ampulle enthält 10 mg Diazepam in 2 ml Emulsion zur Injektion; Grundlage aus: Sojabohnenöl, Mittelkettige Triglyceride, Eilecithin, Glycerol, Natriumoleat, Wasser für Injektionszwecke

Anwendungsgebiete:

Hinweis: Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder durch eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.

Gegenanzeigen:

Diazepam-^®Lipuro darf nicht angewendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Diazepam oder andere Benzodiazepine
• schwerer Form der Myasthenia gravis
• chronischer Bronchitis, Bronchialasthma
• akuter Steigerung des Augeninnendruckes.

Diazepam darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

• akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Psychopharmaka (Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium).
• zerebellaren und spinalen Ataxien
• schweren Leberschäden (z. B. cholestatischer Ikterus)
• Schlafapnoe-Syndromen
• Patienten mit allergischen Hauterkrankungen, vermehrter Gefäßdurchlässigkeit, Blutbildungsstörungen und Störungen der Nierenfunktion.

Eine Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Diazepam-^®Lipuro sollte nur bei zwingender Indikation erfolgen. Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sind von der Behandlung mit Diazepam-^®Lipuro auszuschließen. Ausnahmen sind Behandlungen bei zwingender Indikation unter stationären Bedingungen.

Vorsichtsmaßnahmen bei Risikogruppen: Die Emulsion zur Injektion darf nur in Ausnahmefällen und dann nur über kurze Zeit bei Abhängigkeitsanamnese angewendet werden. Patienten im Volumenmangel-Schock dürfen nur dann mit der Injektionsform behandelt werden, wenn gleichzeitig Maßnahmen zum Ausgleich des Volumen-Mangels ergriffen worden sind. Patienten im Koma dürfen nur bei starker Unruhe oder Krampfzuständen mit der Injektionsform behandelt werden, wenn diese nicht durch eine Vergiftung verursacht wurde.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sollte Diazepam-^®Lipuro nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation [nicht in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum] angewendet werden. Bisherige Untersuchungen am Menschen haben bei kurzfristiger Anwendung von Diazepam keine Anzeichen für keimschädigende Wirkungen in therapeutischer Dosierung ergeben. Bei Verabreichung höherer Dosen über längere Zeit kann eine keimschädigende Wirkung nicht ausgeschlossen werden. Diazepam-^®Lipuro überschreitet rasch die Plazentaschranke und führt im Feten zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als bei der Mutter. Die Elimination kann beim Neugeborenen wegen der Unreife des Enzymsystems der Leber bis zu 10 Tage dauern. Daher kann ein längerfristiger Gebrauch von Diazepam-^®Lipuro durch die Schwangere zu einem Entzugssyndrom des Neugeborenen führen. Verabreichung größerer Dosen unter der Geburt können beim Säugling Hypothermie, Hypotonie, Atemdepression und Trinkschwäche (so genanntes ,,Floppy-Infant-Syndrom‘‘) hervorrufen. Diazepam-^®Lipuro sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

Mit folgenden Nebenwirkungen ist häufig zu rechnen: Unerwünschte starke Beruhigung und Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit), Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie. Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhangseffekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Wegen der muskelrelaxierenden Wirkung von Diazepam-^®Lipuro ist insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht (Sturzgefahr) geboten. Selten kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, epigastrischen Beschwerden, Obstipation, Diarrhö, Gelbsucht, Harnverhaltung, Glottisspasmen, Hypotonie, Bradykardie, Niedergeschlagenheit, Abnahme der Libido und bei Frauen zu Zyklusstörungen, Appetitzunahme, Mundtrockenheit, allergischen Hautveränderungen (Pruritus, Urticaria, Flush) sowie Atemdepression. Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit Hirnschädigungen verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist besonders bei gleichzeitiger Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen zu beobachten. Bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung kann die Symptomatik verstärkt werden. Beim Auftreten derartiger Nebenwirkungen ist die Dosis vor wiederholter Anwendung zu reduzieren. Bei mehrtätiger Verabreichung der Emulsion zur Injektion in sehr hoher Dosierung, wie z. B. bei Tetanus, kann es zu kolikartigen Bauchschmerzen und Durchfall kommen. In hohen Dosierungen, insbesondere bei Langzeitanwendung [die für intravenöse Gaben kaum infrage kommt] können reversible Störungen wie undeutliches und langsames Sprechen (Artikulationsstörungen), Sehstörungen (Diplopie, Nystagmus), Bewegungs- und Gangunsicherheit auftreten. Beim Auftreten von Halluzinationen sowie ,,paradoxer‘‘ Reaktionen, wie z. B. akute Erregungszustände statt Beruhigung, Angst, Schlaflosigkeit, Wutanfälle, vermehrte Muskelspasmen sowie Suizidalität sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel beendet werden. Bei längerer oder wiederholter Anwendung von Diazepam-^®Lipuro kann es zur Toleranzentwicklung kommen. Durch plötzliches Absetzen der Emulsion zur Injektion können nach 2 – 4 Tagen, insbesondere nach längerer täglicher Anwendung, Schlafstörungen und vermehrtes Träumen auftreten. Angst, Spannungszustände sowie Erregung und innere Unruhe können sich verstärkt wieder einstellen. Die Symptomatik kann sich in Zittern, Schwitzen äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen (z. B. Krampfanfälle, symptomatischen Psychosen (z. B. Entzugsdelir)) steigern. Diazepam-^®Lipuro besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Anwendung über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich.

Hinweis: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Während der Behandlung mit der Emulsion zur Injektion sowie 24 Stunden nach der letzten Injektion dürfen keine Kraftfahrzeuge gesteuert oder Tätigkeiten ausgeübt werden, mit denen der Patient sich oder andere Menschen gefährden könnte. Wurde die Emulsion zur Injektion zu diagnostischen Zwecken eingesetzt, sollte sich der Patient nur in Begleitung nach Hause begeben. Die Einnahme von Alkohol führt bei gleichzeitiger Gabe von Diazepam-^®Lipuro selbst 10 Stunden nach der letzten Dosis noch zu einer stärkeren Beeinträchtigung der motorischen Funktion und des geübten Verhaltens. Dadurch können beträchtliche Risiken für Arbeits- und Verkehrsunfälle entstehen. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben.

Zusätzliche Hinweise: Wegen der ausgeprägten muskelrelaxierenden Wirkung sollten die Patienten nach der Injektion für eine angemessene Zeit unter Beobachtung bleiben. Bei rascher i.v.-Gabe kann es durch Beeinflussung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion zum Blutdruckabfall, Herzstillstand und Atemstillstand kommen. Besonders bei Kindern, kreislauflabilen und älteren Patienten sollten deswegen Maßnahmen zur Unterstützung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion vorgesehen werden. In seltenen Fällen können intramuskuläre Injektionen zu Reizerscheinungen und Schmerzen an der Injektionsstelle führen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Medikamente (z. B. Psychopharmaka, Hypnotika, Sedativa, Anästhetika, teils Analgetika, oder auch Antihistaminika), kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenus, durch den die Wirkungen von Diazepam-^®Lipuro in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können. Die Wirkung von Muskelrelaxantien kann verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Disulfiram und Omeprazol kann die Wirkung von Diazepam-^®Lipuro verstärkt und verlängert werden. Bei Rauchern kann die Ausscheidung von Diazepam-^®Lipuro beschleunigt werden. Theophyllin hebt bei niedriger Dosierung die durch Diazepam-^®Lipuro bewirkte Beruhigung auf. Diazepam-^®Lipuro kann die Wirkung von Levodopa hemmen. In seltenen Fällen kann durch Diazepam-^®Lipuro der Metabolismus von Phenytoin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden. Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Diazepam-^®Lipuro beschleunigen. Aufgrund der langsamen Elimination von Diazepam muss auch nach Beenden der Behandlung mit Diazepam-^®Lipuro noch mit möglichen Wechselwirkungen gerechnet werden. Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, wie z. B. zentral wirksamen Antihypertonika, Betablockern, Antikoagulantien, Herzglykoside sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Der behandelnde Arzt sollte vor Gabe von Diazepam-^®Lipuro abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates, insbesondere zu Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Wegen chemischer Unverträglichkeit mit anderen Arzneimitteln darf die Diazepam-Emulsion zur Injektion nicht ohne vorausgehende Kompatibilitätsprüfung des Herstellers mit anderen Medikamenten in einer Mischspritze injiziert werden.

Dosierung: Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering wie möglich zu halten. Die Emulsion zur Injektion kann auch im Rahmen der Therapie bei Störungen der enteralen Resorption angezeigt sein, wenn mit oraler Anwendung kein Therapieerfolg zu erzielen ist. Im Allgemeinen können zwischen 1 – 4mal täglich 1 – 2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.v. oder i.m. verabreicht werden. Folgende Richtlinien für Einzeldosen werden empfohlen zur Prämedikation vor chirurgischen Eingriffen in Anästhesiologie oder Chirurgie und diagnostischen Untersuchungen.

Zur Operationsvorbereitung erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre am Vorabend: 1 – 2 Ampullen Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 10 – 20 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.); 1 Stunde vor Narkoseeinleitung: Injektion von 1 Ampulle Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 10 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.) bzw. 10 Minuten vor Narkosebeginn: 1/2 – 1 Ampulle Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) in eine Vene (i.v.). Kinder erhalten 1 Stunde vor Narkoseeinleitung: 0,5 – 2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 2,5 – 10 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.).

Hinweise: Zur Dosierung bei Prämedikation für Kinder, die sich nach Alter und Gewicht richtet, empfiehlt sich die Dosierung nach Gewicht (0,1 – 0,2 mg/kg KG) zu verwenden (nach Pichlmayr):

* 1 ml enthält 5 mg Diazepam

Behandlung akuter Spannungs-, Erregungs-, Angst- und Unruhezustände: Erwachsene erhalten 0,4 – 2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 2 – 10 mg Diazepam) i.v. (bzw. 0,1 – 0,2 mg/kg Körpergewicht i.v.). Je nach Bedarf kann diese Gabe nach 3 – 4 Stunden bis zum Abklingen der Symptome wiederholt werden. Kinder (über 1 Monat) erhalten 0,2 – 0,4 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 1 – 2 mg Diazepam) i.v. oder i.m. je nach Schwere der Erkrankung. Falls unbedingt erforderlich, erfolgt eine Wiederholung nach 3 – 4 Stunden, sofern keine stärker sedierende Begleitmedikation vorangegangen ist.

Behandlung des Status epilepticus: Erwachsene erhalten anfänglich 1 – 2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.v., oder falls i.v. nicht möglich, i.m. Falls erforderlich, Wiederholung alle 10 – 15 Minuten bis maximal 3 Ampullen Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 30 mg Diazepam). Evtl. Dauertropfinfusion (Maximaldosis 3 mg/kg Körpergewicht in 24 Stunden). Kinder über 5 Jahre (ab 22 kg Körpergewicht) erhalten 0,2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 1 mg Diazepam) langsam i.v. alle 2 – 5 Minuten bis maximal 1 Ampulle Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 10 mg Diazepam). Kinder ab 3 Jahren (ab 15 kg Körpergewicht) erhalten 1 – 2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) langsam i.v. Kinder bis 3 Jahre (bis 15 kg Körpergewicht) erhalten 0,4 – 1 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 2 – 5 mg Diazepam) langsam i.v. oder 1 – 2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.m. Die Maximaldosis für Kinder beträgt 10 mg. Die Behandlung kann, falls erforderlich, nach 2 – 4 Stunden wiederholt werden.

Behandlung von Muskelverspannungen: Sofern die orale oder rektale Anwendung nicht möglich ist, genügen in der Regel initial 1mal täglich 1 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 mg Diazepam) i.m. Falls erforderlich, kann 1mal täglich 1 Ampulle Diazepam-^®Lipuro (entsprechend 10 mg Diazepam) i.m. verabreicht werden. Kinder erhalten je nach Alter und Gewicht 0,4 – 2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 2 – 10 mg Diazepam) i.m. Die Verabreichung sollte vorzugsweise abends erfolgen. Bei Bedarf erfolgt die Fortsetzung der Behandlung mit oral einzunehmenden Präparaten.

Behandlung von Tetanus: In der Regel erhalten Kinder 0,4 – 1 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 2 – 5 mg Diazepam) und Erwachsene 2 ml Diazepam-^®Lipuro, Emulsion zur Injektion (entsprechend 10 mg Diazepam) [je nach Schweregrad] alle 1 – 8 Stunden i.v., i.m., per Infusion oder eine i.v.-Dauertropfinfusion bis zu 3 – 4 mg Diazepam/kg Körpergewicht in 24 Stunden.

Hinweis: Bei diesen hohen Dosen kann nach mehrtägiger Verabreichung Durchfall mit gelegentlich kolikartigen Leibschmerzen auftreten.

Besondere Dosierungshinweise: Alte oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erhalten niedrigere Dosen: Anfänglich nicht mehr als 2mal täglich 2,5 mg Diazepam i.m. oder i.v. Evtl. erforderliche Dosissteigerungen sollten schrittweise erfolgen und sollten sich an der erzielten Wirkung ausrichten. Die parenterale Einzeldosis sollte 5 mg Diazepam nicht überschreiten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere auf das Gehirn wirkende Medikamente erhalten. Bei stark erniedrigter Plasmaeiweißkonzentration empfiehlt sich eine Halbierung aller Dosen (Initial- und Folgedosen). Für Säuglinge, Kleinkinder sowie Kinder empfiehlt sich die Anwendung von rektal oder oral anzuwendenden Darreichungsformen (Zäpfchen oder Lösung).

Art der Anwendung: Die Emulsion zur Injektion wird langsam intravenös (nicht mehr als 1 mg/min) in eine Vene mit großem Lumen über 2 – 5 Minuten am liegenden Patienten unter Beobachtung (Blutdruck- und Atemkontrolle) injiziert. Intraarterielle Injektionen müssen vermieden werden, da die Gefahr von Nekrosen besteht. Paravenöse Injektionen verursachen heftige Schmerzen. Intramuskuläre Injektionen werden langsam und tief in einen großen Muskel injiziert (Vorsicht bei Thrombolysetherapie!). Zur Mischbarkeit von Diazepam-^®Lipuro mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze liegen keine Kompatibilitätsuntersuchungen vor. Diazepam-^®Lipuro darf daher nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze gemischt werden, ausgenommen andere Emulsionen zur Injektion, die als Grundlage z. B. Sojabohnenölphospholipid enthalten (z. B. Intralipid 10 %, -20 %, Lipofundin S 10 %, -20 %, Lipofundin MCT 10 %, -20 %) sowie Glucoselösungen 5 – 40%ig für die intravenöse Dauerinfusion. Bei Dauerinfusion sollte die Verwendung von PVC-haltigen Infusionsbestecken vermieden werden, da es ansonsten zu einer Adsorption des Wirkstoffes Diazepam an PVC kommen kann. Die Emulsion zur Injektion kann auch über einen venösen Verweilkatheter einer vorübergehend unterbrochenen Infusion von isotonischer Kochsalzlösung injiziert werden. Die Emulsion zur Injektion eignet sich vor allem zur akuten klinischen Intervention, weniger zur chronischen Therapie. Die Anwendungsdauer ist in der Regel bei akuten Krankheitsbildern auf Einzelgabe oder wenige Tage zu beschränken. Sollte in Ausnahmefällen eine ununterbrochene längerdauernde Anwendung (länger als 1 Woche) erforderlich sein, so ist beim Absetzen die Dosis schrittweise zu reduzieren. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen. Bei längerer Anwendung der Emulsion zur Injektion werden Kontrollen des Blutbildes und der Leberfunktion empfohlen.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt unter dem Einfluss von Alkohol und anderen zentral dämpfenden Mitteln aus.

Symptome bei Überdosierung: Symptome leichter Überdosierung können z. B. Verwirrtheit, Somnolenz, Ataxie, Dysarthrie, Hypotonie, Muskelschwäche sein. In Fällen hochgradiger Intoxikation kann es zu einer Depression vitaler Funktionen kommen, vor allem des Atemzentrums (Atem- und Kreislaufdepressionen, Zyanose, Bewusstlosigkeit bis hin zu Atemstillstand, Herzstillstand; Intensivüberwachung!). In der Abklingphase können hochgradige Erregungszustände vorkommen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung: Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur sind im allgemeinen i.v.-Flüssigkeitsersatz sowie unterstützende Maßnahmen und Bereitstellung von Notfallmaßnahmen für evtl. eintretende Atemwegsobstruktionen indiziert. Bei Hypotonie können Sympathomimetika verabreicht werden. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, assistierte Beatmung. Morphinantagonisten sind kontraindiziert. Diazepam ist dialysabel.

Hinweis: Flumazenil ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen angezeigt. Es wird daher bei folgenden Indikationen verwendet:

• Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären Patienten.
• Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen therapeutischer Maßnahmen bei stationären Patienten.

Pharmakologische Eigenschaften: Diazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit ausgeprägten spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen. Diazepam bindet an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Diazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen-Übertragung.

Chronische Toxizität: Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Veränderungen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential: Mehrere Untersuchungen lieferten schwache Hinweise auf ein mutagenes Potential in hohen Konzentrationen, die jedoch weit oberhalb der therapeutischen Dosierung beim Menschen liegen. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Diazepam liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta. Diazepam akkumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor. Ergebnisse tierexperimenteller Studien: Bei der Maus kam es nach pränataler Diazepam-Exposition zur Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Diazepam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Extremitätenmissbildungen. Bei Ratte und Primaten war Diazepam nicht teratogen.

Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Behandlung mit Diazepam Anomalien der Spermienköpfe.

Pharmakokinetik: Die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam zeigen eine große interindividuelle Variabilität.

• Resorption, Plasma-, Serumkonzentration: Nach intravenöser Applikation einer Emulsionsinjektion werden innerhalb von ca. 10 Minuten maximale Plasmakonzentrationen erreicht, während sie nach intramuskulärer Injektion erst nach 125 Minuten erreicht werden. Die Serumkonzentration liegt nach i.v.-/i.m.-Gabe von 10 mg Diazepam etwa zwischen 250 – 600 ng/ml. Da die Plasmakonzentration des Diazepams nach einer einzelnen i.v.-Injektion infolge rascher Verteilung sehr schnell absinkt, ist eine wiederholte Injektion nach 20 – 30 Minuten erforderlich.
• Proteinbindung, Verteilungsvolumen: Die Plasmaproteinbildung beträgt 95 – 99 %, bei Nieren- und Leberkranken sind niedrigere Werte vorhanden. Das Verteilungsvolumen beträgt altersabhängig zwischen 0,95 – 2 l/kg/KG.
• Metabolisierung, Elimination: Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den ebenfalls pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die im Harn als Glukuronide erscheinen. Nur 20 % der Metabolite treten in den ersten 72 Stunden im Harn auf. Die aktiven Metabolite besitzen folgende Plasmahalbwertzeiten: N-Desmethyldiazepam 30 – 199 h, Temazepam 10 – 20 h, Oxazepam 5 – 15 h. Bei wiederholter Dosierung von Diazepam überwiegt der Anteil von N-Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere terminale Halbwertszeit als die Muttersubstanz. Bei chronischer Medikation von Diazepam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert und es treten therapeutisch relevante Serumkonzentrationen des Hauptmetaboliten auf. Aus dem Blutplasma wird Diazepam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. Die erste Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 1 h; für die zweite Eliminationsphase ergeben sich [in Abhängigkeit von Alter sowie der Leberfunktion] Werte von 20 – 100 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teilweise auch biliär. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Leber- und Nierenfunktion abhängig. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen. Bei alten Menschen ist die Elimination um den Faktor 2 bis 4 verlangsamt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls verlangsamt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen (Leberzirrhose, Hepatitis) verlangsamt sich die Elimination um den Faktor 2.
• Liquorgängigkeit: Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinem aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospinale Flüssigkeit.
• Plazentagängigkeit, Laktation: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta und werden in die Muttermilch sezerniert. Diazepam kumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert, diese kann bis zu 10 Tagen betragen. Wenn Diazepam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die APGAR-Werte signifikant erniedrigt, die Häufigkeit von Hyperbilirubinämie signifikant erhöht sowie ausgeprägte Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt beobachtet worden.

Bioverfügbarkeit: Die systemische Verfügbarkeit von Diazepam nach intravenöser Verabreichung liegt bei 100 %; nach intramuskulärer Verabreichung ist diese jedoch wesentlich geringer und entspricht der der oralen Darreichung [in Abhängigkeit von der galenischen Zusammensetzung] von etwa 75 – 80 %.

Risikogruppen, Vorsichtsmaßnahmen: Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere und geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion. Weiterhin sollten den Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden. Bei mehrwöchiger täglicher Anwendung von Diazepam-^®Lipuro besteht die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeitsentwicklung. Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwingender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen. Nach ambulanter Anwendung zu diagnostischen Zwecken sollte der Patient erst nach einer Stunde und nur in Begleitung nach Hause entlassen werden. Weiterhin ist der Patient anzuweisen, keinen Alkohol einzunehmen.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit: Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor. Bei der Einnahme von Diazepam in der Schwangerschaft in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum kann es durch Gewöhnung und Abhängigkeit zu postnatalen Entzugserscheinungen beim Kind kommen (Hyperaktivität, Erregbarkeit, Hypotonie, schwacher Saugreflex etc.). Eine Anwendung zum Geburtszeitpunkt kann zum Auftreten des ,,Floppy-Infant-Syndroms‘‘ führen. Diazepam geht in die Muttermilch über. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke individuelle Unterschiede. Da Diazepam von Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert wird als von Kindern oder Erwachsenen, sollte unter einer Diazepam-Therapie nicht gestillt werden.

Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln: Benzodiazepine stellen einen Fortschritt in der Arzneimitteltherapie von schweren Angstzuständen und den meisten medikamentös zu behandelnden Schlafstörungen dar. Neben der Prämedikation und der Sedierung bei schweren somatischen Erkrankungen (z. B. Herzinfarkt) sind sie kurzfristig (4 – 6 Wochen) bei ausgeprägten Angstzuständen, die durch ärztliches Gespräch nicht zu beheben sind, indiziert. Sie sind gegebenenfalls auch indiziert bei Einleitung einer antidepressiven Therapie sowie bei schweren reaktiven Ausnahmezuständen unter situativen Belastungen. Über das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer langfristigen Benzodiazepin-Medikation (über 2 Monate) bei Patienten mit behandlungsbedürftigen chronischen Angstzuständen liegen bislang keine wissenschaftlich allgemein anerkannten Erkenntnisse vor. Risiken sind Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens (z. B. Verkehrsgefährdung), paradoxe Reaktionen, Kumulationsneigung bestimmter Stoffe, insbesondere bei älteren Menschen. Neuerdings geben Missbrauch und Abhängigkeit auch bei niedriger Dosierung Anlas zur Besorgnis. Benzodiazepine werden nach bisherigen Erkenntnissen nicht primär zu häufig, sondern zu lange Zeit verordnet. Deshalb sind die Ärzte aufgerufen, folgende Richtlinien, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden, zu beachten.

1. Sorgfältige Indikationsstellung!
2. Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.
3. In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.
4. In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen; Dosis möglichst schon in der ersten Behandlungswoche reduzieren bzw. Dosierungsintervall vergrößern.
5. Therapiedauer und Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung (sogenannte ,,Niedrigdosis-Abhängigkeit‘‘)! Schon ganz normale Dosen können zur Abhängigkeit führen.
6. Nach langfristiger Anwendung schrittweise Dosisreduktion, um Entzugssymptome, wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, Delir oder Krampfanfälle, zu vermeiden. Auch leichte Entzugssymptome können zu erneuter Einnahme führen.
7. Beachtung der Informationen des pharmazeutischen Unternehmers und der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.
8. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keinesfalls an Dritte weiterzugeben sind.
9. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesgesundheitsamt zur Kenntnis bringen.
10. Benzodiazepin-Verschreibungen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgefertigt werden.

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Vor Licht schützen! Nicht über 25 °C aufbewahren! Die Emulsion darf nicht gefrieren.