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Rifampicin-Hefa 150 Rifampicin-Hefa 300 Rifampicin-Hefa 450 Rifampicin-Hefa 600 Rifampicin-Hefa 600 i.v. Stoff- oder Indikationsgruppe: Halbsynthetisches Derivat des Rifamycin SV aus der Gruppe der Ansamycin-Antibiotika; Tuberkulosemittel. Arzneilich wirksame Bestandteile: Rifampicin-Hefa 150: 1 Kapsel enthält: Rifampicin 150 mg; Magnesiumstearat, Farbstoffe E 127, E 132, E 171 Rifampicin-Hefa 300: 1 Kapsel enthält: Rifampicin 300 mg; Magnesiumstearat, Farbstoffe E 127, E 132, E 171 Rifampicin-Hefa 450: 1 Dragée enthält: Rifampicin 450 mg; Talkum, Polyvidon, Farbstoffe E 171, E 172, Calciumstearat, Natriumdodecylsulfat, Schellack, Carnaubawachs, gebleichtes Wachs, Hartparaffin, Walrat, Carboxymethylcellulose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose Rifampicin-Hefa 600: 1 Dragée enthält: Rifampicin 600 mg; Talkum, Polyvidon, Farbstoff E 171, Calciumstearat, Natriumdodecylsulfat, Schellack, Carnaubawachs, gebleichtes Wachs, Hartparaffin, Walrat, Carboxymethylcellulose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose Rifampicin-Hefa 600 i.v.: 1 Ampullenflasche mit 626,4 mg Trockensubstanz enthält: Rifampicin-Natrium 616,4 mg, entspr. 600 mg Rifampicin; Hydroxymethansulfinsäure, Natriumsalz 2 H2O als Stabilisator; 1 Ampulle mit 10 ml Lösungsmittel enthält: Wasser für Injektionszwecke, Polysorbat 81 Anwendungsgebiete: a) alle Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin b) vorbeugende Behandlung von Meningokokkenträgern Obwohl Rifampicin auch bakterizid auf andere grampositive oder gramnegative Erreger wirkt, sollte es nur in Ausnahmefällen zur Behandlung solcher Infektionen eingesetzt werden, um die Resistenzsituation nicht zu verschlechtern. Gegenanzeigen: Absolute Kontraindikationen:
Relative Kontraindikationen: Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen kann nach Rückgang der Symptome bei Unterbrechung der Therapie eine Weiterbehandlung möglich sein. Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung kann eine hyperergische Sofortreaktion eintreten. Deshalb wird dringend empfohlen, bei Wiederholung der Therapie eine einschleichende Dosierung von Rifampicin-Hefa durchzuführen. Schwangerschaft und Stillzeit: Eine Behandlung mit Rifampicin-Hefa in der Schwangerschaft ist nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durchzuführen, d. h., wenn die Schwere der Erkrankung (z. B. aktive Tuberkulose) eine Therapie erforderlich macht. Rifampicin tritt in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung von Stillenden unumgänglich, sollte abgestillt werden. Rifampicin-Hefa 600 i.v.: Rifampicin-Hefa 600 i.v. sollte aufgrund mangelnder Erfahrung bei Früh- und Neugeborenen sowie Säuglingen vor Vollendung des 2. Lebensmonats nicht eingesetzt werden. Die oralen Darreichungsformen Rifampicin-Hefa 150/- 300/- 450 und - 600 sollten nur unter strengster Indikationsstellung eingesetzt werden, da in dieser Altersgruppe das Leberenzymsystem noch nicht voll ausgebildet ist. Nebenwirkungen: Beeinflussung des Gastrointestinaltraktes: Gastrointestinale Unverträglichkeitsreaktionen werden nach oraler Gabe bei ca. 2 % der Patienten beobachtet. Sie äußern sich in Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus und Durchfall. In Einzelfällen wurde über das Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis berichtet. Magenunverträglichkeitsreaktionen sind häufig durch die Einnahme von Rifampicin-Hefa auf nüchternen Magen bedingt. Durch die Einnahme von Rifampicin-Hefa während oder direkt nach einer leichten Mahlzeit (z. B. Frühstück) können die Beschwerden meist gelindert oder zum Verschwinden gebracht werden. Beim Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis ist Rifampicin-Hefa abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Überempfindlichkeitsreaktionen: Überempfindlichkeitsreaktionen kommen bei 1 – 5 % der Behandlungsfälle vor. Häufigste Manifestationen sind Fieber, Erythema multiforme, Pruritus, Urtikaria. In sehr seltenen Fällen wurden jedoch auch schwere Reaktionen wie Atemnot und Schock beobachtet. In Einzelfällen wurden bei antituberkulöser Kombinationstherapie mit Rifampicin und anderen Mitteln schwere allergische Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom beobachtet, die nicht sicher einem Präparat zugeordnet werden konnten. Wirkungen auf die Leber: Nebenwirkungen von Rifampicin auf die Leber (5 – 20 %) äußern sich vorwiegend als Erhöhung von Enzymaktivitäten (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, c-Glutamyltranspeptidase), seltener von Bilirubin im Serum. Oft kommt es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte. Bei Anstieg der Transaminasen über 100 mU/ml oder stärkerer Bilirubinvermehrung ist sofortiges Absetzen von Rifampicin-Hefa geboten. Nach längerer Dauer wird dann die erneute Gabe von Rifampicin-Hefa meist gut vertragen. Ikterus und Hepatomegalie treten selten auf und sind meist vorübergehender Natur. Gefährdet sind vor allem Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, Alkoholiker und ältere Menschen. Wirkungen auf das Nervensystem: In wenigen Fällen wurden Symptome wie z. B. Ataxie, Konzentrationsunfähigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskelschwäche, Sehstörungen, Schwindel, Schmerzen in den Extremitäten und Taubheitsgefühl beschrieben. Wirkungen auf Blut und Blutbestandteile: Sehr selten sind Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura und hämolytische Anämie. Das Auftreten einer Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, bzw. einer hämolytischen Anämie ist als Indikation für einen sofortigen Therapieabbruch mit Rifampicin anzusehen. Rifampicin sollte in derartigen Fällen nicht mehr angewandt werden. Bei der Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen kann es zu postnatalen Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen kommen. Eine Behandlung mit Vitamin K kann angezeigt sein. Wirkungen auf die Niere: In sehr seltenen Fällen kann die Therapie mit Rifampicin ein akutes Nierenversagen auslösen. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist dann erforderlich. Im allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion. Störungen der Menstruation: Rifampicin kann in seltenen Fällen infolge einer Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone zu Menstruationsstörungen führen. ,,Flu-Syndrom‘‘: Fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicin-Einnahme und hier wiederum um so häufiger, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischenliegende Intervall war, wurde das sogenannte ,,Flu-Syndrom‘‘ beobachtet. Das ,,Flu-Syndrom‘‘ äußert sich in Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, allgemeinem Schwächegefühl. Es tritt meist 3 – 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf. Die Symptome treten 1 – 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden an. Das ,,Flu-Syndrom‘‘ kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicin-Gabe zum Verschwinden gebracht werden. Dabei wird mit einer einschleichenden Tagesdosis von 50 – 150 mg begonnen und dann sukzessiv (z. B. um 50 – 150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis gesteigert. Kortikoid-Schutz kann nützlich sein. Sonstige Nebenwirkungen: Äußerst selten kommt es zu Sehstörungen, Ödemen, Dispnoe, Lungenödem. Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Farbe. Dadurch ist eine rot-orange Verfärbung von Urin, Stuhl, Speichel, Schweiß und Tränenflüssigkeit möglich. Letztgenannter Effekt kann eine dauerhafte Verfärbung von weichen Kontaktlinsen zur Folge haben, worauf deren Träger vorsorglich hinzuweisen sind. Rifampicin-Hefa 600 i.v.: Vereinzelt sind Venenreizungen (bis zur Thrombophlebitis) möglich. Verkehrswarnhinweis: Rifampicin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Rifampicin induziert das arzneimittelabbauende System der Leber (Cytochrom-P-450-System). Dadurch wird der Metabolismus anderer Stoffe, die ebenfalls über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, beschleunigt sowie deren Wirkung vermindert und verkürzt, z. B.: Orale Antikoagulantien (Warfarin, Cumarine): Die Wirksamkeit kann durch die Rifampicin-Therapie vermindert sein. Eine engmaschige Kontrolle der Quickwerte ist deshalb zu empfehlen, insbesondere bei Absetzen der Rifampicin-Therapie, da ohne Korrektur der Antikoagulantien-Dosierung ein stark erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Orale Antidiabetika: Rifampicin kann durch eine beschleunigte Metabolisierung die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ abzuschwächen. Eine Kontrolle der Werte und eine eventuelle Neufestsetzung der Dosis der Antidiabetika ist zu empfehlen. Hormonale Kontrazeptiva (Norethisteron, Mestranol, Ethinylestradiol): Unter der Therapie mit Rifampicin ist die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva in Frage gestellt. Es sollte der Patientin daher empfohlen werden, zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Abweichungen bei der Regelblutung sind möglich. Kortikosteroide (Prednisolon, Methylprednisolon, Cortisol): Rifampicin kann die Wirksamkeit von Kortikosteroiden reduzieren (cave: Addison-Krise bei Morbus Addison). Herzglykoside: Die Therapie mit Rifampicin kann zu subtherapeutischen Serumspiegeln von Digitoxin und Digoxin führen, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es empfiehlt sich, die Digoxin- und Digitoxin-Serumspiegel zu kontrollieren. b-Rezeptorenblocker (Bisoprolol, Metoprolol, Propranolol und möglicherweise andere): Die Therapie mit Rifampicin führt zu einem signifikanten Abfall der Serumspiegel. Durch initial engmaschige Überwachung des erwünschten klinischen Effektes der b-Rezeptorenblocker ist bei gleichzeitiger Rifampicingabe die Notwendigkeit einer Dosiserhöhung zu überprüfen. Antiarrhythmika (Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Phenytoin und möglicherweise andere): Beschleunigter Wirkungsverlust durch Rifampicin. Eine Herzrhythmuskontrolle ist angezeigt. Eine Erhöhung der Einzeldosis oder Verkürzung des Dosierungsintervalls ist gegebenenfalls erforderlich. Methadon: Unter der Rifampicin-Therapie kann eine Entzugssymptomatik auftreten. Vitamin D und seine Metaboliten: Unter der Therapie mit Rifampicin kann es zu einer Erniedrigung der Vitamin-D-Serumspiegel kommen. Es ist deshalb möglich, dass bei Patienten mit einem Vitamin-D-Mangel ein erhöhtes Osteomalazie-Risiko besteht. Azathioprin: Die Wirksamkeit von Azathioprin kann abgeschwächt werden. Cyclosporin: Die Wirksamkeit von Cyclosporin kann abgeschwächt werden. Es besteht das Risiko einer Abstoßung des Transplantates. Clofibrat: Rifampicin kann zu einer Erniedrigung der Clofibrat-Serumspiegel führen. Dapson: Rifampicin führt zu einer beschleunigten Ausscheidung von Dapson. Diese ist aber wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung. Phenytoin: Durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kommt es zu einer starken Beschleunigung der Phenytoin-Clearance. Klinische Symptome einer derartigen Interaktion sind bislang nicht beschrieben worden, jedoch ist es denkbar, dass durch subtherapeutische Phenytoin-Serumspiegel epileptische Anfälle auftreten können. Calciumantagonisten (Diltiazem, Nifedipin, Verapamil): Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kann zu einer Wirksamkeitseinbuße der Calciumantagonisten führen. Barbiturate/Benzodiazepine (Hexobarbital, Diazepam und möglicherweise andere): Die metabolische Clearance von Hexobarbital und Diazepam wird durch Rifampicin beschleunigt. Theophyllin: Die Theophyllin-Clearance kann beschleunigt und der Serum-Spiegel erniedrigt sein. Eine Dosisanpassung ist möglicherweise erforderlich. Die Theophyllinspiegel sollten regelmäßig kontrolliert werden, insbesondere nach Absetzen von Rifampicin. Chloramphenicol: Rifampicin kann eine Reduktion der Chloramphenicol-Serumspiegel auf möglicherweise subtherapeutische Werte bewirken. Ketoconazol, Fluconazol: Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Gabe von Rifampicin und Ketoconazol bzw. Fluconazol geboten. Nach den bisher vorliegenden Befunden kann es dabei zu subtherapeutischen Serumspiegeln dieser Azol-Antimykotika kommen. Ebenfalls beobachtet (1 Patient) wurde eine Reduktion der Rifampicin-Serumspiegel durch Ketoconazol. Cimetidin: Die Wirksamkeit von Cimetidin kann vermindert sein. Zidovudin: Herabsetzung der Plasmaspiegel und der AUC bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin. Probenecid: Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und Rifampicin führt möglicherweise zu erhöhten Rifampicin-Serumkonzentrationen. Isoniazid: Die gemeinsame Verabreichung von Rifampicin und Isoniazid kann bei Patienten, die bereits vor der Behandlung eine Leberschädigung aufwiesen, häufiger und ausgeprägter zu Leberfunktionsstörungen führen. Deshalb ist in solchen Fällen und bei stark unterernährten Patienten besondere Vorsicht bzw. eine entsprechende Kontrolle angezeigt. Cotrimoxazol: Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentrationen sind erhöht und die AUC vergrößert). Antacida: Durch gleichzeitige Gabe von Antacida wird die Resorption von Rifampicin vermindert. Bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite ist nach Beginn und nach Absetzen einer Rifampicin-Therapie die Dosierung der genannten Medikamente anzupassen. Die Hepatotoxizität leberschädigender Substanzen kann verstärkt werden. Nahrungsmittel: Bei postprandialer Einnahme von Rifampicin kann es neben einer Resorptionsverzögerung auch zu einem Resorptionsverlust kommen. Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, Rifampicin auf nüchternen Magen, d. h. am besten mindestens 1/2 Stunde vor den Mahlzeiten einzunehmen. Laborwerte: Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12 und Folsäure sind nicht verwertbar. Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophthaleinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden. Warnhinweise: Eine bräunlich-rote Verfärbung von Körperflüssigkeiten, z. B. Urin, Tränen, ist durch die Eigenfarbe des Wirkstoffs bedingt und unbedenklich. Es kann jedoch hierdurch zu einer dauerhaften gelb-orangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen kommen. Wichtigste Inkompatibilitäten: Rifampicin-Hefa 600 i.v.: Die frisch hergestellte Lösung ist u. a. noch mit folgenden Infusionslösungen mischbar: Glucose-Lösung 10 %, Lävulose-Lösung 10 %, Mannit-Lösung 10 %/20 %, Natriumchlorid-Lösung 0,9 %. Sie ist dagegen nicht mischbar mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung oder Ringer-Lösung. Das Präparat kann in Glucose-Lösung oder Natriumchlorid-Lösung mit anderen Chemotherapeutika gemischt werden, z. B. mit Isoniazid, Ethambutol, PAS, sowie den meisten Cephalosporinen (außer Cefamandol) und Aminoglykosid-Antibiotika. Nicht mischbar ist Rifampicin-Hefa 600 i.v. mit Tetracyclin, Doxycyclin oder Rolitetracyclin. Rifampicin-Hefa 600 i.v. sollte nur mit einem, nicht jedoch mit mehreren Tuberkulosemitteln in der Infusionslösung gemischt werden. In Mischinfusionen ist Rifampicin-Hefa 600 i.v. mit 150 mg Isoniazid in 500 ml 5%iger Glucose- oder Lävulose-Lösung bzw. mit 1 g Streptomycin in 500 ml 5%iger Glucose- oder Lävulose-Lösung oder isotonischer Natriumchloridlösung physikalisch-chemisch mischbar. Das gleiche gilt, wenn anstelle von Isoniazid mit 750 mg Ethambutol kombiniert wird. Hierbei ist zu beachten, dass Rifampicin-Hefa und Isoniazid bzw. Streptomycin oder Ethambutol getrennt aufgezogen und getrennt der Infusionsflüssigkeit zugespritzt werden müssen unter Ausschluss einer bakteriellen Kontamination. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Eine orale Dosis von Rifampicin-Hefa beträgt: a) bei Tuberkulose
Hinweis: Bei Kombination mit Isoniazid sollen die jeweils empfohlenen Dosen nicht überschritten werden. Auch bei intermittierender Therapie (2 – 3 Anwendungen pro Woche) sollte die Einzeldosis nicht erhöht werden. b) zur Meningokokken-Prophylaxe: Erwachsene und Kinder über 12 Jahre: 2mal täglich 600 mg, 2 Tage lang Kinder zwischen 1 und 12 Jahren: 2mal täglich 10 mg/kg KG, 2 Tage lang Kinder zwischen 3 und 11 Monaten: 2mal täglich 5 mg/kg KG, 2 Tage lang Bei anderen Infektionen ist Rifampicin-Hefa nur nach Antibiogramm und, wie in der Tuberkulose-Therapie, nur in Kombination mit einem anderen geprüften Chemotherapeutikum zu verabreichen:
Für die parenterale Dosis von Rifampicin gilt: Es gelten hier prinzipiell die gleichen Richtdosen und Hinweise wie in der oralen Therapie, wobei aber folgendes berücksichtigt werden muss: Klinische Erfahrungen über die Anwendung von Rifampicin-Hefa 600 i.v. bei Erwachsenen liegen in großem, bei Kindern dagegen erst in begrenztem Umfang vor. Es besteht jedoch kein Anlass zu der Annahme, dass Rifampicin-Hefa 600 i.v. bei Kindern weniger gut verträglich wäre als bei Erwachsenen. Erfahrungen über die Anwendung von Rifampicin-Hefa 600 i.v. an Früh- und Neugeborenen sowie Säuglingen vor Vollendung des 2. Lebensmonats liegen noch nicht vor. Diese Patienten sollen daher vorerst nicht mit Rifampicin-Hefa 600 i.v. behandelt werden. Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin-Hefa unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten. Der Wiederbeginn der Gabe von Rifampicin-Hefa nach einer Therapieunterbrechung sollte einschleichend erfolgen. Am 1. Tag wird mit 150 mg behandelt, dann auf 300 mg am 2. Tag und auf 450 mg am 3. Tag gesteigert. Ab dem 4. Tag ist die Behandlung in der üblichen Dosierung fortzusetzen. Kontrolle der Nierenfunktion, evtl. Gabe von Kortison sind empfehlenswert. Art und Dauer der Anwendung: Art der Anwendung: Orale Gabe: Die orale Tagesdosis erfolgt in einer Gabe, möglichst 1/2 Stunde vor einer Mahlzeit oder evtl. auch nach einer leichten Mahlzeit, um eine optimale Resorption zu gewährleisten. Parenterale Gabe: Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung wird das in der beigepackten Ampulle enthaltene Lösungsmittel in die Ampullenflasche mit Trockensubstanz eingespritzt. Dann wird eine halbe Minute lang kräftig geschüttelt. Nach völligem Verschwinden des Schaumes sollte diesem Konzentrat von Rifampicin-Hefa umgehend 250 ml (500 ml) Infusionsflüssigkeit zugesetzt werden. Als Infusionsflüssigkeit empfiehlt sich vorzugsweise eine 5%ige Glucose-Lösung oder 5%ige Lävulose-Lösung. Die so zubereitete Infusionslösung sollte innerhalb von 6 Stunden zur i.v.-Dauertropfinfusion verwandt werden. Die Infusionszeit sollte sich über 1 – 3 Stunden erstrecken. Dauer der Anwendung: Die Therapie einer aktiven, unkomplizierten Tuberkulose erstreckt sich über (6 –) 9 – 12 Monate. Rifampicin-Hefa soll, in Kombination mit mindestens einem anderen Tuberkulostatikum, während der gesamten Behandlungszeit gegeben werden. Die Behandlung mit Rifampicin-Hefa 600 i.v. wird im allgemeinen auf 2 –3 Wochen beschränkt. Es bestehen jedoch nach den bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen keinerlei Hinweise darauf, dass eine längerdauernde Anwendung zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen könnte. Ausnahmen davon sind Venenreizungen am Infusionsort. Im Anschluss an die parenterale Behandlung wird bei Fortbestehen der Indikation auf eine orale Therapie mit Rifampicin umgestellt. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: a) Symptome der Intoxikation Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:
b) Therapie von Intoxikationen Nach oraler Aufnahme voraussichtlich toxischer Dosen von Rifampicin-Hefa ist sofort Erbrechen auszulösen oder eine Magenspülung mit Wasser unter Zusatz von reichlich Aktivkohle durchzuführen. Als Laxans empfiehlt sich die anschließende Gabe von 1 – 2 Esslöffel Natriumsulfat in 250 – 500 ml lauwarmem Wasser. Über die Anwendung von Cholestyramin zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs liegen noch keine Erfahrungen vor. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig. Pharmakologische Eigenschaften: Rifampicin-Hefa ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Rifamycin-Gruppe mit hauptsächlicher Wirkung gegen Mykobakterien. Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und damit in der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfaßt. Es wirkt am besten im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), weniger gut im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe). Der Wirktyp ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen. Sein Wirkungsspektrum umfasst vor allem Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis, atypische Mykobakterien der Runyongruppe I – IV werden teilweise nur unzureichend erfaßt. Auch bei Streptokokken (einschl. S. pneumoniae) und Staphylokokken ist es in vivo gut wirksam, ebenso auch bei Neisserien (N. gonorrhoeae, N. catarrhalis, N. meningitidis). Bei den Stäbchenbakterien werden Listeria monocytogenes und teilweise Haemophilus influenzae erfaßt. E. coli, Klebsiella ssp., Proteus ssp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonellen und Shigellen, Mykoplasmen und Chlamydien werden mit den therapeutisch erreichbaren Konzentrationen zum großen Teil nicht erfaßt. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität: Bei Maus, Ratte, Meerschweinchen und Kaninchen liegt die LD50 von Rifampicin-Hefa zwischen 242 und 346 mg/kg i.v. und zwischen 830 und 2628 mg/kg KG per os. Bei der weiblichen Ratte (6 Monate 50, 100, 200 mg/kg KG p.o.) wurden Orangefärbung des Fells, Durchfall, Leberverfettung, Pigmentablagerungen in den Nieren und Gewichtabnahme beobachtet. Chronische Toxizität: Die chronische Toxizität von Rifampicin-Hefa ist ebenfalls niedrig und bei verschiedenen Tierspezies unterschiedlich: Die höchste Toxizität bei Gabe von 50 mg/kg KG täglich für 6 Monate ist bei Hunden gefunden worden (die biologische Halbwertzeit ist bei Hunden etwa 3mal länger als bei anderen Tieren). Bei allen Tierarten äußert sich die Rifampicin-Toxizität hauptsächlich in der Leber. Beim Menschen wurde Hepatotoxizität beobachtet. Zusätzliche Gabe von Rifampicin-Hefa kann die Lebertoxizität von Isoniazid steigern, besonders bei INH-Langsamacetylierern. Es kann zur Entwicklung einer Dysmenorrhoe kommen. Reproduktionstoxizität: Rifampicin-Hefa weist bei Ratten und Mäusen in hoher Dosierung von 150 mg/kg KG Embryotoxizität und Teratogenität auf. Für Kaninchen gilt das nicht. Teratogenität: Beim Menschen finden sich neben Berichten über die Geburt gesunder Kinder nach Behandlung der Mutter während der Schwangerschaft Meldungen über das Auftreten von Missbildungen. Mutagenität/Kanzerogenität: Es liegen keine Erkenntnisse über eine kanzerogene Wirkung beim Menschen vor. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse kann zur Zeit keine abschließende Bewertung des mutagenen Potentials vorgenommen werden. Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit: Zu Beginn der Therapie bzw. nach einmaliger Anwendung besteht zwischen der oralen und der intravenösen Anwendung kein Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern. Dies ändert sich nach mehrwöchiger Anwendung. Durch Autoinduktion hepatischer Enzyme steigt die systemische Clearance des Rifampicins an, was die relative Bioverfügbarkeit der oralen Zubereitung im Vergleich zur i.v. Infusion signifikant absinken lässt. Resorption und Verteilung: Die enterale Resorption ist nahezu vollständig, zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin-Hefa sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 – 13 mg/l zu finden. Dragées und Kapseln sind bezüglich der Fläche unter der Serumspiegel-Zeitkurve und der maximal erreichten Serumkonzentration bioäquivalent. Die Proteinbindung beträgt ca. 70 – 90 %. Rifampicin-Hefa weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegeln. In der Leber sind bis über 20fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden (Nieren bis 5fach). Muskelgewebe enthält 50 – 70 % der Serumkonzentration, Knochen können 10 – 20 % davon enthalten. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 – 85 %), in der Pleura-Flüssigkeit (5 – 40 %), im Sputum (bis zu 20 %), im Speichel (bis 15 %), in Schweiß und Tränen nur Spuren. Placentagängigkeit/Übergang in die Muttermilch: Man findet bis zu 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration im Fetalblut, in der Muttermilch 10 – 25 % und eine Anreicherung in der Amnionflüssigkeit. Halbwertzeit und Metabolismus: Durch den enterohepatischen Kreislauf wird die Halbwertzeit von Rifampicin-Hefa beeinflusst. Es werden initiale Halbwertzeiten von 3 – 6 – 16 Stunden angegeben. Sie nehmen im Verlauf der ersten Behandlungswochen durch Induktion des eigenen Metabolismus ab. Als Metabolit (25-Desacetyl-Rifampicin) werden 15 – 50 % des Rifampicins über die Galle ausgeschieden. Die mikrobiologische Aktivität des Metaboliten des Rifampicins (Desacetylderivat) ist nicht ausreichend untersucht. Elimination: Die renale Clearance von Rifampicin-Hefa bzw. 25-Desacetyl-Rifampicin, die zu gleichen Teilen im Harn ausgeschieden werden, erreicht 1/8 der glomerulären Filtrationsrate. Die hepatische Clearance von Rifampicin-Hefa ist abhängig von der Höhe der Dosis, der Häufigkeit der Verabreichung und dem Leberstatus des Patienten. Die biliäre Ausscheidung übernimmt 70 – 80 % der totalen Clearance. Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion: Bei leichten Leberfunktionseinschränkungen kann noch mit reduzierten Rifampicin-Dosen, unter Umständen unter Serumspiegelkontrolle, therapiert werden. Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin kontraindiziert. Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion: Funktionsstörungen der Niere können durch die Aktivität der Leber kompensiert werden. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig. Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese: Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen und somit keine Veränderung der Halbwertzeit erzielt. In Peritonealspüllösungen wurden gelegentlich geringe Mengen Rifampicin gefunden. Sonstige Hinweise: Besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch: Wie bei jeder langdauernden Antibiotikabehandlung müssen regelmäßig Leber- und Nierenfunktionsprüfungen (z. B. Bestimmungen von Transaminasen und Kreatinin) und Blutbildkontrollen erfolgen. Rifampicin-Hefa sollte abgesetzt werden, wenn Transaminasen-Aktivitäten (Aminotransferasen) über 200 mU/ml mehrmals in kürzeren Abständen gemessen werden, biochemische Hinweise auf Leberzellnekrose (GLDH-Anstieg) nachweisbar werden oder Zeichen einer intrahepatischen Cholestase auftreten. Verwendung bei Schwangerschaft und Laktation: Während der Therapie mit Rifampicin-Hefa sollte eine Schwangerschaft vermieden werden. Auch bei einer unter Rifampicin-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch vor. Die Patientin muss jedoch darüber aufgeklärt werden, dass eine Erhöhung des Missbildungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Rifampicin-Hefa tritt in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung von Stillenden unumgänglich, sollte abgestillt werden. Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit Rifampicin-Hefa ist grundsätzlich möglich. Bei allen anderen erregerbedingten Infektionen ist die Therapie mit Rifampicin-Hefa im 1. Trimenon einer Schwangerschaft kontraindiziert: im 2. und 3. Trimenon besteht eine relative Kontraindikation, es sei denn, die Schwere der Erkrankung erfordert eine Behandlung mit Rifampicin-Hefa. Auswirkung auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen: Es kann zu einer dauerhaften gelb-orangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen kommen. Nur extrem selten kommt es zu Visusverlust oder Optikusneuritis. Dauer der Haltbarkeit: Rifampicin-Hefa 600 i.v.: 2 Jahre Stabilität nach Öffnen des Behältnisses: Die Lösung bleibt im Kühlschrank aufbewahrt 24 Stunden lang äußerlich unverändert. Rifampicin-Hefa 150/300 Kapseln, Rifampicin-Hefa 450/600 Dragées: 4 Jahre Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Rifampicin-Hefa 600 i.v.: Nicht über 25°C aufbewahren! Vor Licht schützen! Die unter aseptischen Bedingungen hergestellte Lösung aus der Trockensubstanz und dem beigepackten Lösungsmittel sollte innerhalb von 6 Stunden aufgebraucht werden, wenn sie bei gewöhnlicher Raumtemperatur gelagert wird. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank ist die Lösung bis zu 24 Stunden haltbar. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Rifampicin-Hefa 150: OP à 10 Kapseln N 1, OP à 50 Kapseln N 2, OP à 100 Kapseln N 3 Rifampicin-Hefa 300: OP à 10 Kapseln N 1, OP à 50 Kapseln N 2, OP à 100 Kapseln N 3 Rifampicin-Hefa 450: OP à 30 Dragées N 2, OP à 100 Dragées N 3 Rifampicin-Hefa 600: OP à 30 Dragées N 2, OP à 100 Dragées N 3 Rifampicin-Hefa 600 i.v.: 1 Ampullenflasche mit 626,4 mg Trockensubstanz und 1 Ampulle mit 10 ml Lösungsmittel. |
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