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Endoxan® Wirkstoff: Cyclophosphamid Stoff- oder Indikationsgruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien Wirksame Bestandteile nach Art und Menge: Endoxan 100 mg: 1 Injektionsflasche Endoxan 100 mg, Trockensubstanz enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 106,9 mg, entspricht 100 mg Cyclophosphamid H2O-frei, Natriumchlorid 45 mg Endoxan 200 mg: 1 Injektionsflasche Endoxan 200 mg, Trockensubstanz enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 213,8 mg, entspricht 200 mg Cyclophosphamid H2O-frei, Natriumchlorid 90 mg Endoxan 500 mg: 1 Injektionsflasche Endoxan 500 mg, Trockensubstanz enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 534,5 mg, entspricht 500 mg Cyclophosphamid H2O-frei, Natriumchlorid 225 mg Endoxan 1 g: 1 Injektionsflasche Endoxan 1 g, Trockensubstanz enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 1,069 g, entspricht 1 g Cyclophosphamid H2O-frei, Natriumchlorid 450 mg Endoxan: 1 Dragee Endoxan enthält: Cyclophosphamid 1 H2O 53,5 mg, entspricht 50 mg Cyclophosphamid H2O-frei Anwendungsgebiete: Endoxan wird als Monotherapie oder im Rahmen eines Polychemotherapie-Programms eingesetzt
Besonderer Hinweis: Tritt unter der Behandlung mit Endoxan eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung abgebrochen werden. Gegenanzeigen: Endoxan soll nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (insbesondere bei zytostatisch und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten), Zystitis, Harnabflussbehinderungen, floriden Infektionen und in Schwangerschaft und Stillzeit. Hinweise: Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden. Endoxan sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten, sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungsbehandlung erhielten, angewendet werden. Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem, Diabetes mellitus und chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen geboten. Nebenwirkungen: Unter der Therapie mit Endoxan kann es dosisabhängig zum Auftreten folgender, meist reversibler Nebenwirkungen kommen: Hämatologische Nebenwirkungen: Mit den folgenden Nebenwirkungen ist in jedem Fall zu rechnen:
Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. bis 2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind nach 3 bis 4 Wochen reversibel. Bei der Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiven Medikamenten muss unter Umständen eine Dosisanpassung erfolgen. Es wird auf die einschlägigen Tabellen zur Dosisanpassung von Zytostatika an die Blutbildwerte bei Zyklusbeginn und an die Nadir-angepasste Zytostatika-Dosierung verwiesen. Gastrointestinale Nebenwirkungen: Häufig Übelkeit und Erbrechen, selten Anorexie, Diarrhoe, Obstipation und Stomatitis. In Einzelfällen wird von hämorrhagischer Kolitis und Ulzerationen an der Mundschleimhaut berichtet. Urogenitaltrakt: Das Auftreten von therapiebedingten Blasenentzündungen nach Gabe von Endoxan ist häufig und erfordert eine Unterbrechung der Behandlung. Cyclophosphamid und dessen Metabolite rufen nach Ausscheidung in den Urin in der Blase Veränderungen wie Blasenwandödem, suburotheliale Blutungen, interstitielle Entzündungen mit Fibrose sowie möglicherweise Blasenwandstarre hervor. Die Zystitis ist zunächst abakteriell, eine sekundäre Keimbesiedelung kann erfolgen. Es gibt Einzelfallberichte über hämorrhagische Zystitis mit Todesfolge. Selten sind Schädigungen der Nieren (insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung) nach höheren Dosierungen. Hinweis: Die Verabreichung von Uromitexan oder starke Hydratation können Häufigkeit und den Ausprägungsgrad dieser urotoxischen Nebenwirkungen deutlich herabsetzen. Hepatotoxizität: Selten wurde über Leberfunktionsstörungen berichtet, die sich mit einem Anstieg der entsprechenden Laborwerte äußerten (SGOT, SGPT, gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin). Herz-Kreislauf: Über das Auftreten einer sekundären Zytostatika-induzierten Kardiomyopathie wurde insbesondere nach hohen Gaben von Cyclophosphamid (120 – 240 mg/kg Körpergewicht) berichtet. Es gibt weiterhin Hinweise auf eine erhöhte kardiotoxische Wirkung von Cyclophosphamid bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion und bei zusätzlicher Behandlung mit Anthracyclinen oder Pentostatin. Zweittumoren: Wie generell bei zytostatischer Therapie besteht auch bei Gabe von Cyclophosphamid das Risiko, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumoren oder ihre Vorstufen auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht z. B. für die Entwicklung von Harnwegskarzinomen sowie für myelodysplastische Veränderungen bis hin zu akuten Leukämien. Im Falle von Blasenkarzinomen kann das Risiko, wie Untersuchungen an der Ratte belegen, durch adäquate Gabe von Uromitexan deutlich reduziert werden. Sonstige Nebenwirkungen: Der häufig auftretende Haarausfall ist in der Regel reversibel. Über Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fußsohlen wurde berichtet. Außerdem wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Hinweise: Auf die rechtzeitige Gabe von Antiemetika sowie eine sorgfältige Mundpflege ist zu achten. Blutbildkontrollen müssen während der Behandlung regelmäßig durchgeführt werden. Bei der Anfangsbehandlung in Abständen von 5 – 7 Tagen, bei Werten unter 3000 pro mm³ in Abständen von 2 Tagen, u. U. täglich. Bei der Dauerbehandlung genügen im allgemeinen Kontrollen in Abständen von etwa 14 Tagen. Auch das Harnsediment sollte regelmäßig auf Erythrozyten kontrolliert werden. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen kann verstärkt werden, ebenso die myelosuppressive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid. Bei vorausgehender oder gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin, Benzodiazepinen oder Chloralhydrat besteht die Möglichkeit der Induktion mikrosomaler Leberenzyme. Die gleichzeitige Impfung mit Influenza-Vakzine und Gabe von Immunsuppressiva führt zu vermindertem Ansprechen auf die Vakzine. Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Succinylcholinhalogenid) kann es über eine Verringerung der Pseudocholinesterasekonzentration zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen. Die gleichzeitige Gabe von Chloramphenicol bewirkt eine Verlängerung der Halbwertszeit von Cyclophosphamid und verzögerte Metabolisierung. Anthracycline und Pentostatin können die potentielle Kardiotoxizität von Cyclophosphamid verstärken. Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion angenommen. Die gleichzeitige Gabe von Indomethacin sollte sehr vorsichtig erfolgen, da in einem Einzelfall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde. Wichtigste Inkompatibilitäten: Die Stabilität von Cyclophosphamid kann in Benzylalkohol-haltigen Trägerlösungen eingeschränkt sein. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Die Dosierung sollte stets individuell erfolgen. Soweit nicht anders verordnet, gilt als Dosierungsempfehlung: Endoxan 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g Injektionsflaschen
Endoxan: Zur Dauertherapie werden täglich 1 – 4 Dragees (50 – 200 mg) oder nach ärztlicher Anweisung auch mehr eingenommen. Diese Dosierungsempfehlungen gelten in erster Linie für eine Cyclophosphamidmonotherapie. Bei Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen ähnlicher Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich werden. Die schwere Leber- oder Niereninsuffizienz bedingen eine Dosisreduktion. Bei einem Serumbilirubinwert von 3,1 bis 5 mg/100 ml ist eine 25%ige Dosisreduktion zu empfehlen. Bei einer glomerulären Filtrationsrate von unter 10 ml/Minute ist eine 50%ige Dosisreduktion zu empfehlen. Art und Dauer der Anwendung: Für die Handhabung und den Umgang mit Zytostatika gilt generell das jeweils gültige Merkblatt der Berufsgenossenschaft (Merkblatt M 620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege). Die Anwendung sollte ausschließlich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen. Endoxan 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g Injektionsflaschen Herstellung der Lösung: Zur Herstellung einer injektionsfertigen, isotonen Lösung wird der Trockensubstanz die entsprechende Menge Wasser für Injektionszwecke zugesetzt. Dabei werden zu Endoxan 100 mg 5 ml, 200 mg 10 ml, Endoxan 500 mg 25 ml und Endoxan 1 g 50 ml Wasser für Injektionszwecke zugesetzt. Es darf zur Rekonstitution keine physiologische Kochsalzlösung eingesetzt werden, da die Injektionsflaschen bereits die für eine isotonische Lösung notwendige Menge Natriumchlorid enthalten. Die Substanz löst sich leicht, wenn die Injektionsflasche nach Einspritzen des Lösungsmittels kräftig geschüttelt wird. Wenn hierbei die Auflösung nicht sofort restlos erfolgt, ist es zweckmäßig, die Lösung einige Minuten stehen zu lassen. Diese Lösung ist zur intravenösen Anwendung geeignet, die bevorzugt als Infusion erfolgen sollte. Zur intravenösen Kurzinfusion wird die so hergestellte Endoxan-Lösung z. B. auf 500 ml Ringer-Lösung, Kochsalz- oder Dextrose-Lösung aufgefüllt. Die Infusionsdauer kann je nach Volumen zwischen 30 Minuten und 2 Stunden betragen. Die Therapiedauer bzw. Intervallabstände richten sich nach Indikation, angewandtem Kombinationschemotherapieplan, dem Zustand des Patienten und der Erholung des Blutbildes. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr und die Anwendung des Uroprotektors Uromitexan ist zu achten. Endoxan: Es empfiehlt sich, Endoxan morgens zu verabfolgen und vor, während bzw. unmittelbar nach der Gabe ausreichende Mengen Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Auf eine regelmäßige Blasenentleerung ist zu achten. Die Therapiedauer bzw. Intervallabstände richten sich nach Indikation, angewandtem Kombinationschemotherapieplan, den Laborparametern, dem Zustand des Patienten und der Erholung des Blutbildes. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Da es kein spezifisches Antidot für Cyclophosphamid gibt, ist bei jeder Anwendung große Vorsicht geboten. Cyclophosphamid ist dialysierbar. Bei der Behandlung der Überdosierung bzw. der Intoxikation suizidaler oder akzidenteller Art ist daher eine rasche Hämodialyse angezeigt. Aus der Konzentration an unmetabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min errechnet (die normale renale Clearance liegt bei ca. 5 – 11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe fand einen Wert von 194 ml/min. Nach einer sechsstündigen Dialyse wurden 72 % der applizierten Cyclophosphamiddosis im Dialysat gefunden. Bei einer Überdosis muss u. a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richtet sich nach dem Grad der Überdosis. Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer Neutropenie müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate Antibiose erfolgen. Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen. Zur Vermeidung urotoxischer Erscheinungen sollte unbedingt mit Uromitexan (Mesna) eine Zystitis-Prophylaxe betrieben werden. Hinweis: Bei unbeabsichtigter paravenöser Injektion einer vorschriftsmäßig rekonstituierten Cyclophosphamid-Lösung besteht üblicherweise nicht die Gefahr einer zytostatisch bedingten Gewebeschädigung, da diese überwiegend erst nach Bioaktivierung von Cyclophosphamid in der Leber einsetzt. Kommt es dennoch zu einer Paravasation, sollte die Infusion sofort gestoppt, das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhiggestellt werden. Pharmakologische Eigenschaften: Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine. Es ist chemisch mit Stickstofflost verwandt. Cyclophosphamid ist in vitro inaktiv und wird in vivo überwiegend in der Leber durch mikrosomale Enzyme zu 4-Hydroxycyclophosphamid aktiviert, das mit seinem Tautomeren Aldophosphamid im Gleichgewicht steht. Die zytotoxische Wirkung von Cyclophosphamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit der DNS. Folge der Alkylierung sind Strangbrüche und Vernetzungen der DNS-Stränge bzw. DNS-Proteinvernetzungen ("cross-links"). Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch, aber zellzyklusspezifisch. Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturverwandten Zytostatika, wie z. B. Ifosfamid, aber auch anderen Alkylantien, ist nicht auszuschließen. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität: Die akute Toxizität von Cyclophosphamid ist im Vergleich zu anderen Zytostatika verhältnismäßig gering. Dies wurde in Experimenten an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden nachgewiesen. Bei einmaliger i.v. Injektion beträgt die LD50 bei der Ratte etwa 160 mg/kg, bei Maus und Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 130 mg/kg und beim Hund 40 mg/kg. Chronische Toxizität: Die chronische Gabe toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschließender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen. Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg, beim Hund bei 10 mg/kg. Cyclophosphamid bzw. seine aktiven Metaboliten wirken im Tierversuch mutagen, kanzerogen und teratogen. Pharmakokinetik: Cyclophosphamid wird aus dem Magen-Darm Trakt nahezu vollständig resorbiert. Beim Menschen fällt nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Cyclophosphamid die Plasmakonzentration der Substanz und ihrer Metaboliten innerhalb von 24 Stunden sehr stark ab, wobei aber nachweisbare Plasmakonzentrationen bis zu 72 Stunden vorhanden sein können. Cyclophosphamid ist unter in vitro-Bedingungen inaktiv und wird erst im Organismus bioaktiviert. Die mittlere Halbwertszeit von Cyclophosphamid im Serum beträgt bei Erwachsenen ca. 7 und bei Kindern ca. 4 Stunden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden zum größten Teil renal ausgeschieden. Bioverfügbarkeit: Die Blutspiegel nach i.v. und oraler Applikation sind bioäquivalent. Sonstige Hinweise: Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit: Cyclophosphamid kann bei Frauen und Männern erbgutschädigend wirken. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich. Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie und Kinderwunsch eine Chemotherapie nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht auszuschließende Risiko von Auffälligkeiten der Kinder durchgeführt werden. Frauen sollten während der Behandlung mit Endoxan nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übertritt, darf während der Behandlung nicht gestillt werden. Männern, die mit Endoxan behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Nach Abschluss der Chemotherapie bei Männern oder Frauen sollte sich die Kontrazeptionsdauer nach der Prognose der Grunderkrankung und dem Kinderwunsch der Eltern richten. Leukozytenkontrollen müssen während der Behandlung regelmäßig durchgeführt werden, bei der Anfangsbehandlung in Abständen von 5 – 7 Tagen, bei Werten unter 3000 pro mm³ in Abständen von 2 Tagen, u. U. täglich. Bei der Dauerbehandlung genügen im allgemeinen Kontrollen in Abständen von etwa 14 Tagen. Wenn Zeichen einer Knochenmarkschädigung bestehen, ist auch eine Kontrolle des roten Blutbildes und der Thrombozyten anzuraten. Auch das Harnsediment sollte regelmäßig auf Erythrozyten kontrolliert werden. Hinweise für Verkehrsteilnehmer: Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und dadurch möglicherweise auftretender Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen entschieden werden. Dauer der Haltbarkeit: Endoxan 100 mg, 200 mg, 500 mg und 1 g Injektionsflaschen sind 3 Jahre haltbar. Endoxan Dragees sind 5 Jahre haltbar. Die rekonstituierte Lösung sollte nach der Herstellung innerhalb von 24 Stunden verwendet werden (nicht über +8°C lagern!). Endoxan 100 mg, 200 mg, 500 mg und 1 g Injektionsflaschen sowie Endoxan Dragees sollen nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr angewendet werden. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Endoxan Injektionsflaschen und Dragees sollen bei Raumtemperatur nicht über +25°C aufbewahrt werden. Durch Temperatureinflüsse während des Transportes oder der Lagerung von Endoxan Trockensubstanz kann es zum Schmelzen des Wirkstoffes Cyclophosphamid kommen. Injektionsflaschen mit geschmolzener Substanz sind optisch leicht von Flaschen mit intaktem Wirkstoff zu unterscheiden. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche Flüssigkeit, die sich als zusammenhängende Phase oder in Tröpfchen in den betroffenen Flaschen findet. Injektionsflaschen mit geschmolzenem Inhalt dürfen nicht mehr verwendet werden. Die rekonstituierte Lösung darf nicht über +8°C gelagert werden. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Endoxan 100 mg: Packungen mit 10 Injektionsflaschen. Endoxan 200 mg: Packungen mit 10 Injektionsflaschen. Klinikpackungen Endoxan 500 mg: Packungen mit 1 oder 6 Injektionsflaschen. Klinikpackungen Endoxan 1 g: Packungen mit 1 oder 6 Injektionsflaschen. Klinikpackungen Endoxan: Packungen mit 50 oder 100 Dragees. Klinikpackungen |
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